特應(yīng)性與慢性阻塞性肺疾病癥狀、急性加重的相關(guān)性研究

周雨燕 陳瀟婷 王宛瑩 李 靜 李德帥 卜小寧*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 北京市呼吸疾病研究所，北京 100020；2北京仁和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 102699)

特應(yīng)性是指?jìng)€(gè)體或者家族有產(chǎn)生對(duì)常見變應(yīng)原特異的免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)的傾向，反映出一定的遺傳特質(zhì)[1]，是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD,以下簡(jiǎn)稱慢阻肺)的高危因素之一，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)未像吸煙、生物燃料接觸等被臨床醫(yī)師熟知[2]。近年來國(guó)外有研究[3]提示，特應(yīng)性表型的慢阻肺患者癥狀重，易發(fā)生急性加重；但也有研究[4]提示，具有特應(yīng)性如哮喘樣癥狀的慢阻肺患者并不顯著增加急性加重，長(zhǎng)期隨訪觀察，反而還可延緩疾病進(jìn)程。而國(guó)內(nèi)尚缺乏這方面的相關(guān)研究報(bào)告，本研究收集了本地區(qū)慢阻肺穩(wěn)定期的患者，記錄人口學(xué)資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查資料及肺功能，并隨訪1年，記錄急性加重等情況，旨在探討特應(yīng)性與慢阻肺患者癥狀、急性加重的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2018年1月至2019年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診的穩(wěn)定期慢阻肺患者178例, 其中男性150例,女性28例,平均年齡(67.02±8.76)歲。慢阻肺的診斷符合2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)報(bào)告[5]中慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(forced expiratory volume at the first second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC )<0.7。排除標(biāo)準(zhǔn)：包括:①過去3個(gè)月內(nèi)急性加重；②患有其他明顯肺組織破壞性疾病，如嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張癥和肺結(jié)核等；③患有嚴(yán)重的胸膜疾病和/或胸骨、肋骨病變等；④患有嚴(yán)重的未控制的其他系統(tǒng)疾?。虎葸^去3個(gè)月行胸部手術(shù)或腹部手術(shù)；⑥過去3個(gè)月行眼部手術(shù)或視網(wǎng)膜脫落；⑦過去3個(gè)月內(nèi)心肌梗死；⑧過去3個(gè)月內(nèi)因心臟疾病入院治療；⑨正在進(jìn)行抗結(jié)核治療；⑩妊娠或哺乳期。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批 (審批號(hào)：2018-科-152)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 資料搜集

采集研究對(duì)象的一般資料,包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙情況、病程、既往1年急性加重情況，既往吸入藥物使用情況等。記錄患者咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難等慢阻肺相關(guān)癥狀。計(jì)算患者慢阻肺評(píng)估測(cè)試(COPD assessment test, CAT)評(píng)分。空腹12 h 后抽取靜脈血檢測(cè)外周血常規(guī)、 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、纖維蛋白原水平、血清總IgE濃度等。血清吸入過敏原過篩試驗(yàn)：采集空腹12 h后靜脈血3 mL，離心后取血清應(yīng)用瑞典法瑪西亞UniCAP(r)100E全自動(dòng)過敏原檢測(cè)儀器進(jìn)行IgE檢測(cè)，具體操作步驟嚴(yán)格按其說明書執(zhí)行。檢測(cè)值>0.35 kU/L即被認(rèn)為血清吸入過敏原過篩試驗(yàn)陽性。所有患者均在入組時(shí)完成肺功能檢查,記錄 FEV1/FVC%、FEV1實(shí)測(cè)值(L)和 FEV1% 預(yù)計(jì)值。特應(yīng)性的診斷參考Bafadhel 等[6]采納的標(biāo)準(zhǔn)即血清吸入過敏原過篩試驗(yàn)陽性,將患者分為特應(yīng)性組(27例)和非特應(yīng)性組(151例)。每2周通過電話或每4周通過呼吸科門診對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄患者1年內(nèi)慢阻肺急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD )情況，該情況由患者因急性加重前往門(急)診和/或住院接診的醫(yī)生判斷，由患者及家屬在隨訪時(shí)報(bào)告。急性加重診斷和中、重度急性加重診斷符合《 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》[7]。頻繁急性加重定義為每年有兩次以上的急性加重[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料

本研究共入組178例穩(wěn)定期慢阻肺患者，其中特應(yīng)性組27例，非特應(yīng)性組151例。二組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、目前吸煙者、病程、既往用藥情況及CAT評(píng)分方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特應(yīng)性組既往1年急性加重次數(shù)多于非特應(yīng)性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者一般資料Tab.1 General information of COPD patients in atopic group and non-atopic group

進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后，其中特應(yīng)性組27例，非特應(yīng)性組77例，特應(yīng)性組既往1年急性加重次數(shù)仍多于非特應(yīng)性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)，詳見表2。

表2 傾向性評(píng)分匹配后特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者一般資料Tab.2 General information of COPD patients in atopic group and non-atopic group after propensity score matching

2.2 呼吸道癥狀比較

特應(yīng)性組較非特應(yīng)性組在慢性咳嗽、喘息癥狀方面均增多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，詳見表3。

表3 特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者呼吸道癥狀比較Tab.3 Comparison of respiratory symptom in patients with chronic obstructive pulmonary disease between atopic group and non-atopic group n(%)

傾向性評(píng)分匹配后，特應(yīng)性組較非特應(yīng)性組在喘息癥狀方面增多(P=0.044)，在慢性咳嗽方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.144)，詳見表4。

表4 傾向性評(píng)分匹配后特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者呼吸道癥狀比較Tab.4 Comparison of respiratory symptom in patients with chronic obstructive pulmonary disease between atopic group and non-atopic group after propensity score matching n(%)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查和肺功能的比較

實(shí)驗(yàn)室檢查中，特應(yīng)性組總IgE顯著高于非特應(yīng)性組，肺功能中FEV1實(shí)測(cè)值也顯著高于非特應(yīng)性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，詳見表5。傾向性評(píng)分匹配后，仍能得出以上結(jié)論，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，詳見表6。

表5 特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者實(shí)驗(yàn)室檢查和肺功能的比較Tab.5 Comparison of laboratory examination and lung function between atopic and non-atopic COPD patients

表6 傾向性評(píng)分匹配后特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者實(shí)驗(yàn)室檢查和肺功能的比較Tab.6 Comparison of laboratory examination and lung function between atopic and non-atopic COPD patients after propensity score matching

2.4 隨訪1年中重度急性加重情況的比較

隨訪1年顯示，特應(yīng)性組頻繁重度急性加重較非特應(yīng)性組顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表7。傾向性評(píng)分匹配后，仍能得出以上結(jié)論，詳見表8。

表7 特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者隨訪1年中重度急性加重情況的比較Tab.7 Comparison of moderate to severe AECOPD in atopic group and non-atopic group after one-year follow-up n(%)

表8 傾向性評(píng)分匹配后特應(yīng)性組與非特應(yīng)性組慢阻肺患者隨訪1年中重度急性加重情況的比較Tab.8 Comparison of moderate to severe AECOPD in atopic group and non-atopic group after one-year follow-up after propensity score matching n(%)

3 討論

特應(yīng)性(atopy)一詞源于希臘語“atopos”，指對(duì)環(huán)境中的常見過敏原有產(chǎn)生 IgE 抗體的傾向，反映的是個(gè)體的遺傳特質(zhì)[1]。特應(yīng)性常與過敏(hypersensitivity)和變態(tài)反應(yīng)(allergy)相混淆，三者之間存在一些差別。過敏是正常人可耐受一定劑量的某種明確的刺激而在該個(gè)體卻可觸發(fā)出客觀上可重復(fù)的癥狀和體征[8]。由于刺激的性質(zhì)不同(物理性、化學(xué)性、生物性或某種污染物),產(chǎn)生過敏的機(jī)制也截然不同,大體可分為免疫學(xué)機(jī)制和非免疫學(xué)機(jī)制。由特異性免疫學(xué)機(jī)制觸發(fā)的過敏反應(yīng)是變態(tài)反應(yīng)[9]。既往研究中關(guān)于特應(yīng)性的定義有多種，如既往過敏性上呼吸道癥狀病史、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性[10]等。由于慢阻肺患者多為中老年人，病史回憶容易存在偏倚；而皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)近年來在本院由于缺少相關(guān)試劑等原因不能檢測(cè)，故本研究中采用血清吸入過敏原過篩實(shí)驗(yàn)陽性定義特應(yīng)性。眾所周知，特應(yīng)性與支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[11]，近年來的研究[12]提示，特應(yīng)性與慢阻肺也相關(guān)。

一項(xiàng)來自荷蘭的研究[13]數(shù)據(jù)提示，在1 163例慢阻肺患者中有231例患者吸入過敏原過篩試驗(yàn)陽性，即特應(yīng)性患者占18%，其中843例男性患者中有181例(21.5%)，且特應(yīng)性患者體質(zhì)量指數(shù)顯著高于非特應(yīng)性體質(zhì)患者(P=0.016)。而一項(xiàng)來自巴西的研究[14]則提示，在149例慢阻肺患者中特應(yīng)性體質(zhì)的患者高達(dá)62例(41.6%)，當(dāng)然在這一研究中作者把特應(yīng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性和/或具備變應(yīng)性鼻炎癥狀，且鼻灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞比例 > 5%。本研究中采用吸入過敏原過篩試驗(yàn)陽性定義的特應(yīng)性，檢出27例(15.2%)患者在性別和體質(zhì)量指數(shù)方面，特應(yīng)性與非特應(yīng)性兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

慢阻肺的治療目標(biāo)是減輕癥狀，減少未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，存在特應(yīng)性的慢阻肺患者呼吸道癥狀更重，主要表現(xiàn)為喘息。特應(yīng)性導(dǎo)致呼吸道癥狀加重的機(jī)制還不甚明了。目前的有限研究提示可能與特應(yīng)性導(dǎo)致氣道炎癥加重有關(guān)。在細(xì)胞水平可以觀察到，氣道上皮細(xì)胞接觸過敏原后可以導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8上調(diào)[15]。在螨蟲過敏和非過敏的慢阻肺患者中，也可以看到血清IL-8濃度在過敏組升高，提示IL-8介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞氣道炎癥被上調(diào)[16]。上述發(fā)現(xiàn)均支持氣道炎癥加重是特應(yīng)性導(dǎo)致慢阻肺癥狀加重的可能機(jī)制。上述結(jié)果將有助于臨床醫(yī)師更充分地理解特應(yīng)性對(duì)患者癥狀的負(fù)面影響，也提醒大家要適時(shí)采取針對(duì)性的治療，從而改善慢阻肺的臨床癥狀。

本研究中，特應(yīng)性組總的IgE濃度高于非特應(yīng)性組，但血清嗜酸性粒細(xì)胞、CRP、纖維蛋白原等兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，特應(yīng)性組的FEV1實(shí)測(cè)值較非特應(yīng)性組顯著升高，遺憾的是本研究的肺功能數(shù)據(jù)是橫斷面的，在隨訪過程中由于新型冠狀病毒肺炎(以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情的影響以及患者依從性的問題并沒能夠復(fù)查肺功能，因而不能說明肺功能的動(dòng)態(tài)變化是否受到變應(yīng)性的影響。

本研究顯示，特應(yīng)性可以導(dǎo)致慢阻肺患者喘息癥狀加重的同時(shí)，重度急性加重次數(shù)增多。喘息是最常見的下呼吸道癥狀之一，并且影響慢阻肺患者的生活質(zhì)量，急性加重導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、疾病進(jìn)展和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。

眾所周知，慢阻肺急性加重的原因很多，包括各種致病微生物的感染、空氣和環(huán)境污染、肺血管栓塞等等[17-18]，而常忽略了特應(yīng)性也是慢阻肺急性加重的高危因素之一，這一表型的慢阻肺患者主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥。筆者推測(cè)針對(duì)特應(yīng)性表型的慢阻肺患者，是否可以通過控制上呼吸道的過敏癥狀或者避免接觸過敏原的策略來規(guī)避和改善這一類型慢阻肺患者的急性加重情況乃至未來結(jié)局。

本研究的局限性為：(1)特應(yīng)性的定義，由于受到實(shí)驗(yàn)室檢查的限制，并沒有能夠給患者做多種過敏原的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，但吸入過敏原過篩試驗(yàn)陽性能夠反映患者的氣道存在特應(yīng)性。(2)患者隨訪過程中，由于受到新冠肺炎疫情等影響，患者進(jìn)行面對(duì)面門診隨診的較少，有關(guān)急性加重的記錄多為患者的口頭匯報(bào)，而不是醫(yī)師的病歷記錄。有可能存在漏報(bào)或者報(bào)告不準(zhǔn)確的情況。(3)由于非特應(yīng)性組樣本量較小，盡管通過傾向性評(píng)分匹配來進(jìn)一步消除統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，但仍需進(jìn)一步大樣本量的研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，特應(yīng)性可以導(dǎo)致慢阻肺患者喘息癥狀增多，重度頻繁急性加重增多。這一研究結(jié)果提醒臨床醫(yī)師不要忽略慢阻肺患者的變應(yīng)性特征。另外，是否需要針對(duì)特應(yīng)性患者采取針對(duì)性的藥物治療，能否改善患者癥狀，減少急性加重需要進(jìn)一步開展研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明周雨燕：調(diào)查過程的實(shí)施，分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；陳瀟婷：調(diào)查過程的實(shí)施，采集數(shù)據(jù)，撰寫論文；王宛瑩、李靜、李德帥：采集數(shù)據(jù)；卜小寧：總體把關(guān)，審定論文。