藥物成果創(chuàng)新度評價指標體系的構(gòu)建

郭翔宇

曹婉昕1 周小鈺1 郜 文2 張勝海2

(1.首都醫(yī)科大學藥學院,北京 100069; 2.首都醫(yī)科大學產(chǎn)業(yè)經(jīng)營與管理中心,北京 100069)

1 創(chuàng)新的概念與基本類型

1.1 創(chuàng)新的概念

廣義創(chuàng)新是創(chuàng)造新價值(商業(yè)價值或社會價值)的創(chuàng)造性活動。只要能在前人或他人已有成果上有新的發(fā)現(xiàn),提出新的見解,開拓新的領(lǐng)域,解決新的問題,創(chuàng)造出新的事物,或者對既有成果進行創(chuàng)造性地運用,都可以稱為創(chuàng)新。

創(chuàng)新的狹義概念首次由經(jīng)濟學家熊彼特系統(tǒng)提出。他認為,創(chuàng)新是一種新的生產(chǎn)函數(shù)的建立,即實現(xiàn)生產(chǎn)要素和生產(chǎn)條件的一種從未有過的新結(jié)合,并將其引入生產(chǎn)體系。創(chuàng)新可包括技術(shù)創(chuàng)新、市場創(chuàng)新和管理創(chuàng)新。熊彼特技術(shù)創(chuàng)新的概念是指技術(shù)發(fā)明經(jīng)過企業(yè)家的經(jīng)濟活動使之變?yōu)楫a(chǎn)生經(jīng)濟效益的結(jié)果,它不僅僅是指某項單純的技術(shù)或工藝發(fā)明,是從新思想(創(chuàng)意)的產(chǎn)生、研究、開發(fā)、試制、制造,到首次商業(yè)化的全過程,是將遠見、知識和冒險精神轉(zhuǎn)化為財富的能力。創(chuàng)新是一種創(chuàng)造性的活動,同時也是一種創(chuàng)造性的毀滅,是指對舊系統(tǒng)的破壞。

1.2 創(chuàng)新的基本類型

創(chuàng)新有不同的分類原則與方式。

①根據(jù)創(chuàng)新內(nèi)容與性質(zhì)分為:產(chǎn)品創(chuàng)新、工藝(或流程)創(chuàng)新、服務創(chuàng)新和商業(yè)模式創(chuàng)新。

②按照自主程度分為:原始性創(chuàng)新與集成創(chuàng)新。

③按照創(chuàng)新面向的市場需求分為:引領(lǐng)、創(chuàng)造新需求型創(chuàng)新和滿足現(xiàn)有需求型創(chuàng)新。

④按照創(chuàng)新的市場定位分:漸進性創(chuàng)新(又稱維持性創(chuàng)新)和根本性創(chuàng)新(又稱突破性創(chuàng)新、顛覆性創(chuàng)新或破壞性創(chuàng)新)。

⑤按照創(chuàng)新資源的開放程度分為:封閉式創(chuàng)新和開放式創(chuàng)新。

以上可見,創(chuàng)新可分為技術(shù)創(chuàng)新和非技術(shù)創(chuàng)新,其中技術(shù)創(chuàng)新又可分為產(chǎn)品創(chuàng)新、工藝或流程創(chuàng)新;非技術(shù)創(chuàng)新可以分為服務創(chuàng)新和商業(yè)模式創(chuàng)新等。圖1展示了創(chuàng)新程度與創(chuàng)新性質(zhì)構(gòu)成的創(chuàng)新矩陣。但是,發(fā)明≠技術(shù)創(chuàng)新,技術(shù)創(chuàng)斷=發(fā)明+開發(fā)+商業(yè)化。所以,技術(shù)創(chuàng)新不是一個技術(shù)概念,是個經(jīng)濟概念,是技術(shù)的第一次商業(yè)化。

圖1 創(chuàng)新矩陣

2 產(chǎn)品創(chuàng)新度

產(chǎn)品創(chuàng)新度 (degree of product innovation, DPI) 是指一件產(chǎn)品創(chuàng)新程度的概念, 是描述一項產(chǎn)品創(chuàng)新方案創(chuàng)新程度的變量。不同文獻提出了不同的創(chuàng)新度測量體系,其對產(chǎn)品創(chuàng)新度工作定義,在維度、尺度、分析單位等方面都存在很大差異[1-8]。

早期,產(chǎn)品創(chuàng)新度劃分為突破性創(chuàng)新與漸進性創(chuàng)新,盡管屬于兩極化的創(chuàng)新度體系,但符合創(chuàng)新的本質(zhì)[9-10]。1982年 Booz等將新穎度(newness)概念引入創(chuàng)新度的測量,將創(chuàng)新度分為企業(yè)新穎度(newness to company)和市場新穎度 (newness to market)兩個維度,提出二維的產(chǎn)品創(chuàng)新度矩陣[11],并據(jù)此將新產(chǎn)品的類型分為現(xiàn)有產(chǎn)品線補充的產(chǎn)品、新產(chǎn)品線、創(chuàng)造出成本較低但性能類似的新產(chǎn)品、現(xiàn)有產(chǎn)品的更新與改良、重新定位以及全新產(chǎn)品6種。與此類似,Kotler也有類似的分類方法(表1)。這些分類方法主要是站在企業(yè)、市場以及營銷管理的角度考慮問題。

表1 Kotler產(chǎn)品創(chuàng)新度的維度與指標

1996年經(jīng)濟合作與發(fā)展組織(OECD)在《奧斯陸手冊》(OSLO Manual)對創(chuàng)新度指標體系進行了如下改進。

①在二維創(chuàng)新度體系中加入了技術(shù)新穎度 (technology newness)指標。

②采用“世界、局部地區(qū)、本企業(yè)”和“全新技術(shù)、重大技術(shù)改進”等宏觀到微觀連續(xù)定序尺度。

③明確將企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品的小改進和外觀改型開發(fā)活動界定為非創(chuàng)新。

至此,指標內(nèi)容得到改正,但是,該指標體系仍存有其局限性。市場新穎度是一種基于地域范圍大小的尺度,并不能有效地表達將既有產(chǎn)品技術(shù)用于其他市場或開辟全新市場的創(chuàng)新情形。

目前,一般對產(chǎn)品創(chuàng)新度的測量指標,有以下3種基本觀點[12-13]。

①產(chǎn)品創(chuàng)新度是由創(chuàng)作者創(chuàng)作的新穎度決定,不受方案或項目是否實現(xiàn)及實現(xiàn)效益影響。創(chuàng)作者創(chuàng)新手段不同、創(chuàng)新思維、創(chuàng)新能力的不同,決定著產(chǎn)品新穎度的差別。

②產(chǎn)品創(chuàng)新度是二元或多元的指標體系,是企業(yè)新穎度、市場新穎度以及技術(shù)新穎度的組合而成。

③創(chuàng)新度各維度的定序尺度有宏觀到微觀兩大層面,宏觀層面比微觀層面的創(chuàng)新度高。

3 藥物科技成果的特點

產(chǎn)品泛指一切可以在市場上提供以滿足特定對象需要或欲求的事物,藥物產(chǎn)品創(chuàng)新主要以實物產(chǎn)品為對象,是企業(yè)等主體為得到與市場上已有產(chǎn)品顯著不同或不同的新產(chǎn)品而進行的創(chuàng)新活動。創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一項復雜的系統(tǒng)工程,是一個完整的科技創(chuàng)新價值鏈,基本過程可分為上游基礎(chǔ)研究、新藥發(fā)現(xiàn)、新藥開發(fā)(臨床前研究、臨床試驗)、新藥注冊與上市4個階段(圖2)。醫(yī)藥產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化過程涉及多個行為主體,產(chǎn)業(yè)化最終只能通過企業(yè)得以實現(xiàn)。與其他行業(yè)產(chǎn)品相比,藥品與人的生命與健康息息相關(guān),必須經(jīng)過慎重而合乎倫理的數(shù)期人體臨床試驗來驗證、權(quán)衡其療效和風險后方能上市,這就決定了藥物的研發(fā)具有更長的周期(10～15年)、更大的風險(候選藥物“萬里挑一”的成功率)、更高的成本(1個新藥研發(fā)成本12億～26億美元)以及更嚴的監(jiān)管等特點,也決定了一個藥品成功上市需要高效的社會分工和緊密的社會合作,只有這樣上游的藥物成果才有可能一步一步像接力賽一樣跑到終點成為“真正的藥品”,其中技術(shù)轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)化的過程非常重要。其中,篩選出候選藥物或申請專利后、完成臨床前研究獲得了臨床試驗批件后、每完成一期臨床研究或者全部完成三期臨床試驗以后,均可進行技術(shù)轉(zhuǎn)移。而為了能夠順利完成藥物成果轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)化,首先要對成果進行科學的評價,而要科學評價,科學而實用的評價指標體系不可或缺。

圖2 創(chuàng)新藥物的價值鏈與科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化的節(jié)點

4 藥物成果創(chuàng)新度評價指標體系

4.1 藥物成果創(chuàng)新度評價指標體系設(shè)置的基本原則

(1)設(shè)置指標體系必須符合藥物科學研究的基本規(guī)律。①科學確定所選取的指標;②指標需能夠反映藥物成果的核心價值;③指標的等級或定義要符合藥物研發(fā)流程;④評價結(jié)果標準化程度要高,要可重復。

(2)指標體系要有導向性。建立評價指標體系的目的不僅僅是對醫(yī)學科技成果評出優(yōu)劣,主要是引導和鼓勵藥學科技工作者更加扎實有效地進行科研工作,聚焦早期科技成果,以評價促進成果熟化。

(3)指標體系要有可行性與可推廣性。指標體系設(shè)置要難易適當,不宜太復雜,既要考慮報告使用者的理解與接受能力,還要考慮評價活動對成本和時間的限制。

4.2 藥物成果創(chuàng)新度評價指標體系的構(gòu)建

如前所述,國內(nèi)外關(guān)于一般產(chǎn)品(非藥物產(chǎn)品)創(chuàng)新度的研究也積累了一定的經(jīng)驗。創(chuàng)新度的測度既有一元指標體系,也有二元指標體系,也有考慮地域概念的多元指標體系,這些研究[1-13]為我們構(gòu)建藥物創(chuàng)新度指標體系提供了一定思路,但就藥物成果的創(chuàng)新度而言,研究仍顯不足,而且盲目套用一般產(chǎn)品通用的指標體系未必合適。另外,2015年8月國務院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》調(diào)整了新藥的定義,將“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品” 更新為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”, “境內(nèi)上市”改成了“境內(nèi)外上市”,而且根據(jù)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)性和新穎性進行了適合國情的分類。這次改革,以化學藥品為突破口,我國開始與發(fā)達國家的注冊分類方法逐步接軌,既考慮了以創(chuàng)新藥為導向企業(yè)的發(fā)展,也考慮了以仿制為生存模式企業(yè)的需求,同時也為我國的藥品注冊管理注入了新的理念[14]。

基于新藥“全球新”的理念以及藥物研發(fā)產(chǎn)品的特殊性,我們研究認為:藥物成果不能完全照搬一般產(chǎn)品通用技術(shù)評價的指標體系,二者指標體系的內(nèi)涵與外延有較大差異。因而,我們不采用“國內(nèi)、國外”這種地域范圍來區(qū)分創(chuàng)新,將藥物創(chuàng)新度從高到低依次分為4個等級[15-16]:突破性創(chuàng)新、模仿性創(chuàng)新、現(xiàn)有藥物的延伸研發(fā)與二次開發(fā)、仿制或類似,其中仿制或類似藥定為最低等級標準(表2)。

表2 藥物成果創(chuàng)新度評價指標體系

藥物創(chuàng)新度具體包括以下四個方面:

(1)突破性(根本性)創(chuàng)新藥:又稱首創(chuàng)新藥(first in class,FIC),是指在全球范圍內(nèi)具有特殊臨床作用或藥理作用的第一個藥物,或是與已有藥物的臨床作用相同但藥理作用機制不同的藥物。如 Astra公司研發(fā)的世界上第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑,不僅創(chuàng)造了當年世界最暢銷的藥物,而且它的出現(xiàn)也極大地推進了消化性潰瘍的治療及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展,同時也為日后的“拉唑”類藥物提供了模仿性創(chuàng)新的模板。另外,禮來公司的開發(fā)的第一個5-羥色胺再取抑制劑氟西汀,不僅減輕了抑郁癥患者的臨床癥狀,而且大大提高了患者的生存質(zhì)量。

(2)模仿性創(chuàng)新藥:又稱“me-too”新藥,是指與首創(chuàng)新藥具有相似的分子結(jié)構(gòu),用于治療相同的疾病癥狀,具有相同作用機制的藥物。 “metoo”新藥的開發(fā)不是簡單地復制已有藥物,它也是一種競爭的形式,只有不斷持續(xù)的漸進創(chuàng)新,才能使某一類藥物獲得真正的突破。

(3)現(xiàn)有藥物的延伸性與二次開發(fā):為了延緩已上市藥品的生命周期,以新分子實體臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進行的藥物研發(fā)稱為延伸性與二次開發(fā)。這類開發(fā)模式可以減少投資,但其治療效益(如不良反應的降低以及患者的依從性更好)或許更大,預期的收益也有可能會超過原始產(chǎn)品,產(chǎn)品的生命周期相應延長。一般包括以下 4 種情形:①拆分或合成已知化合物的光學異構(gòu)體;②開發(fā)新劑型:主動靶向給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、口服緩控釋和速釋給藥系統(tǒng)和載體給藥系統(tǒng)等;③開發(fā)新適應證;④新復方制劑;⑤進行新的工藝改進生產(chǎn)老產(chǎn)品等。

(4)化學仿制藥與生物類似藥:仿制的概念最初是針對化學藥而言的,仿制指的是“copy”不是“山寨”。以往判定一個化學仿制藥是否與“原研藥”臨床可以替代,往往有兩個標準,其一是藥物的化學結(jié)構(gòu)完全相同,其二是藥物有一樣的生物利用度。但是,生物藥多為大分子藥物,而化學藥主要為小分子藥物,兩者之間的藥物動力學和藥效學特性有很大不同。即使生物藥相同的命名,可能具有不同的結(jié)構(gòu),所以這給生物藥的“完全仿制”帶來了一定的挑戰(zhàn),生物藥研發(fā)或生產(chǎn)中微小的參數(shù)改變,都會影響藥物結(jié)構(gòu)的重現(xiàn)和療效,于是產(chǎn)生了生物類似藥(biosimilar)的概念。一般而言,生物類似藥的研發(fā)比化學仿制藥難度要大。

5 藥物成果創(chuàng)新度評價的意義與局限性

創(chuàng)新是藥物研發(fā)的重要特征之一,創(chuàng)新度評價結(jié)果能迅速準確地給出使用者所要的基本創(chuàng)新信息。通過創(chuàng)新度評價,可明確藥物成果的創(chuàng)新點,而且一個成果的創(chuàng)新度級別越高,創(chuàng)新的新穎程度也越強。

5.1 創(chuàng)新度評價可判斷技術(shù)潛在價值

高創(chuàng)新度項目取得突破性進展的可能性越大,其潛在價值越高(圖3、圖4);但是,機會與風險往往相伴而生,創(chuàng)新度越高,可以參考的信息與模板越少,在實際過程中,會面臨意想不到的困難,當然最終轉(zhuǎn)化為“真正藥品”的概率就越低,所以創(chuàng)新度評價也可預判可實現(xiàn)風險的相對大小,比如FIC藥(創(chuàng)新度4級)比me-too藥(創(chuàng)新度3級)的風險要大許多。:

圖3 創(chuàng)新度等級與取得突破性進展以及完成上市可能性的關(guān)系

圖4 創(chuàng)新度等級與預期收益和投資風險的關(guān)系

5.2 高創(chuàng)新度易于發(fā)現(xiàn)新市場

以阿爾茲海默癥(Alzheimer Disease,AD)治療藥物為例。AD是隨著年齡增長發(fā)病率不斷上升的一種疾病,輕度患者若不經(jīng)治療,患者幾年后便會進展至中度甚至重度。面對這樣一個疾病,除了鹽酸美金剛緩釋片,目前用于AD治療的藥物均為改善癥狀的藥物,尚無真正的改善疾病的治療(disease modifying therapy,DMT)來減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)AD患者的神經(jīng)元丟失,這是目前最迫切的未滿足臨床需求。作為一種神經(jīng)退行性的疾病,AD發(fā)病機制復雜且特征不明確,給該方向的基礎(chǔ)研究帶來了巨大的挑戰(zhàn),如能突破性創(chuàng)新,定會發(fā)現(xiàn)和滿足一個巨大的市場。另外,從營銷管理的角度看,高創(chuàng)新度產(chǎn)品可以創(chuàng)造新的賣點(unique sales point, USP),便于商業(yè)宣傳,滿足人們對新事物的好奇,激發(fā)早期用藥者的使用動力。

5.3 創(chuàng)新度評價的局限性

創(chuàng)新度評價給供需雙方提供了一定的信息,但是對于一個完整的“藥物成果”,這僅僅是一個維度,還應該結(jié)合“技術(shù)成熟度、先進度”等指標進行綜合評價,簡單認為 “藥物成果創(chuàng)新度越高,其先進度就越高”是不準確的。另外,面對相同級別的創(chuàng)新度成果信息,不同的成果需求方的選擇會有很大的差異,企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略、財務實力、融資能力和成果轉(zhuǎn)讓價格也是決定選擇的一個重要的因素。創(chuàng)新的模式從來不是華山一條道,“沒有最好創(chuàng)新度的成果,只有合適的成果”。

從長遠看,做藥不是作秀,最終一定要回歸其臨床價值。一個所謂的“偽創(chuàng)新藥”,結(jié)構(gòu)再新穎、概念再新奇,如果它的療效及安全性優(yōu)勢不能超過目前的藥品,其實上市的價值就不大,除了前期浪費的研發(fā)資源,上市后還會浪費國家寶貴的醫(yī)保資源。不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新、為了上市而上市,始終都要將“未滿足的臨床需求”作為研發(fā)的根本目標。

總之,藥物成果的創(chuàng)新度評價非常重要,日后仍需在相關(guān)單位應用推廣指標體系,并不斷發(fā)現(xiàn)問題,不斷改進指標體系。

利益沖突所有作者均不存在利益沖突

作者貢獻聲明郭翔宇:文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、資料整理與分析、論文撰寫;曹婉昕、周小鈺、張勝海:前期文獻資料查找、文章修訂與審校;郜文:文章質(zhì)量控制及審校,整體負責,監(jiān)督管理