不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下妊娠早期亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺過氧化物酶抗體表達對妊娠結(jié)局的影響

韓 曦，康 佳，何小榮，王亞琴，胡 盈，袁 峰

(1.陜西省人民醫(yī)院產(chǎn)科，陜西 西安 710068；2.兵器工業(yè)衛(wèi)生研究所神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710065)

亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism，SCH)是一種常見的妊娠期內(nèi)分泌紊亂，發(fā)病率約為2%～4%[1]，無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素(Thyroxine thyroid stimulating hormone,TSH)升高，而游離四碘甲狀腺原氨酸(Free thyroxine，F(xiàn)T4)在正常范圍。有研究報道，SCH合并甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)表達與不良妊娠結(jié)局(妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒窘迫、胎盤早剝、羊水少及胎兒生長受限)等密切相關(guān)[2-4]。但也有相反觀點提出[5]。這種研究差異性可能與SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致篩選的SCH人群不同有關(guān)。因此，本研究擬采用不同標(biāo)準(zhǔn)診斷SCH，一方面評估不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下妊娠早期SCH的發(fā)病率差異；同時探討不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下SCH合并 TPOAb表達對妊娠的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集2019年6月至2020年6月于陜西省人民醫(yī)院首次產(chǎn)檢孕周<12周并分娩的單胎孕產(chǎn)婦共740例；并同期選取首次產(chǎn)檢孕周< 12 周，且孕早期 TSH<2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平的孕婦 285 例為對照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦年齡18～40歲；②既往無甲狀腺疾病史；③無地方性甲狀腺腫病區(qū)生活史；④無慢性高血壓、2型糖尿病及其他慢性疾病病史；⑤無精神系統(tǒng)病史及家族史；⑥觸診或B超未發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病。診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組：①2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年美國甲狀腺協(xié)會(American Heart Association，ATA)推薦的孕早期TSH>2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組)。②2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017年ATA推薦的孕早期TSH>4.0 mU/L，血清FT4水平在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)組)。③國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組：賀譯平等[5]根據(jù)美國生化臨床研究所及我國推薦的標(biāo)準(zhǔn)制定的孕早期特異性的TSH及FT4參考值分別為0.27～5.76 mU/L和11.04～20.82 pmol/L。因此，當(dāng)TSH>5.76 mU/L，F(xiàn)T4在11.04～20.82 pmol/L即可診斷為孕早期亞甲減(國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組)。④本院標(biāo)準(zhǔn)組：陜西省人民醫(yī)院放免中心采用的甲狀腺素檢測試劑盒的孕早期參考范圍為TSH：0.06～4.21 mU/ml，F(xiàn)T4:11.41～23.56 pmol/L,即孕早期TSH>4.12 mU/ml，F(xiàn)T4在11.41～23.56 pmol/L即診斷妊娠合并亞甲減(本院標(biāo)準(zhǔn)組)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集：以問卷調(diào)查形式收集研究對象的年齡、孕周及妊娠合并癥等資料。

1.2.2 實驗室測定：采集受檢者晨起空腹靜脈血 3 ml，標(biāo)本采集后送至陜西省人民醫(yī)院放免中心進行統(tǒng)一測量，使用全自動化學(xué)發(fā)光儀進行血清TSH、FT4及甲狀腺原氨酸 (Free triiodothyronine,FT3)的測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用方差分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下妊娠早期亞甲減發(fā)病率比較 在740例孕產(chǎn)婦中，我們首先按照2011年ATA的亞甲減標(biāo)準(zhǔn)診斷的孕早期亞甲減孕婦為227例，發(fā)病率為30.68%，而2017年ATA亞甲減標(biāo)準(zhǔn)診斷的孕早期亞甲減孕產(chǎn)婦為58例，發(fā)病率為7.84%，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。其次，以國內(nèi)亞甲減標(biāo)準(zhǔn)診斷的孕產(chǎn)婦僅為15例，發(fā)病率為2.03%，顯著低于2011年ATA及2017年ATA亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。最后，我們采用本院特異性的孕早期亞甲減標(biāo)準(zhǔn)診斷的孕早期甲減孕產(chǎn)婦為53例，發(fā)病率為7.16%，與2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組及國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組亞甲減發(fā)病率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而與2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)組亞甲減的發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不同亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)組妊娠合并癥發(fā)病情況

2.2.1 2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)病情況：與對照組相比，2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)生率顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病率在兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

2.2.2 2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況：2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病在兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.2.3 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況：國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、貧血及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，但妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及羊水少的發(fā)病率兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表2。

2.2.4 本院標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況： 本院標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病在兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 不同亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)組妊娠合并癥比較[例(%)]

2.3 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下TPOAb陽性孕產(chǎn)婦亞甲減發(fā)病率比較 在740例孕產(chǎn)婦中，TPOAb陽性者為77例，陰性者為663例。我們按照不同的亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)分別分析TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率：①2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組中，TPOAb(+)組中的亞甲減發(fā)病率為46.75%，顯著高于TPOAb(-)組的28.81%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；②2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)組中，TPOAb(+)組及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率分別為22.08%及6.18%，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；③國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組中，與TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率相比，TPOAb(+)組發(fā)病率顯著升高(1.36% 與7.79%)，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；④采用本院亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)，TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率分別為20.77%及5.58%，兩者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

2.4 不同的亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)組中TPOAb(+)及TPOAb(-)孕婦妊娠合并癥比較 ①2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組：TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血及胎膜早破發(fā)病率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表1。②2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)組：TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發(fā)病率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，見表3。③國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組：與TPOAb(-)組相比，TPOAb(+)組早產(chǎn)及胎兒生長受限發(fā)病率顯著升高(均P<0.05)，而流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發(fā)病率在兩組之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表4。④本院診斷標(biāo)準(zhǔn)組：在本院診斷標(biāo)準(zhǔn)組中，TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組(均P<0.05)，而妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少發(fā)病率在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表3 2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

表4 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

表5 本院診斷標(biāo)準(zhǔn)組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

3 討 論

3.1 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減的發(fā)病情況及其對妊娠影響 SCH是妊娠常見的內(nèi)分泌紊亂之一，受到了內(nèi)分泌學(xué)及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的廣泛關(guān)注。由于SCH無明顯臨床癥狀，因此其診斷主要依賴于血清中的TSH及FT4水平。亞甲減的TSH診斷切點值從2011年ATA指南首次提出，截至目前經(jīng)歷了多次修訂?，F(xiàn)最新的2019年國內(nèi)指南及2017年ATA指南均推薦各地區(qū)或醫(yī)院應(yīng)建立自身的甲狀腺激素參考值，若無條件建立，可考慮孕早期采用TSH為4.0 mU/ml最為亞甲減參考范圍的上限[6-7]。

在一項896例妊娠期早期女性的研究中，Du等[8]分別采用當(dāng)?shù)靥禺愋约安煌改贤扑]，即：2012年妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病指南、2017年ATA指南、2011年ATA指南推薦的TSH切點值( TSH>4.16、4.0、5.17、2.5 mU/L)診斷SCH，其發(fā)病率分別為4.35%、5.92%、1.56%和20.87%，其中TSH>4.0 mU/L和TSH>4.16 mU/L診斷的SCH發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，其余各組兩兩比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。這一結(jié)果說明2017年ATA指南推薦或當(dāng)?shù)靥禺愋訲SH標(biāo)準(zhǔn)更為適用于當(dāng)?shù)卦性缙谠袐DSCH的篩選，從而減少漏診或誤診率。我們研究也證實了這一觀點。采用2017年ATA指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)及我院特異性標(biāo)準(zhǔn)診斷的SCH的發(fā)病率較為接近(7.84%和7.15%)，而2012年ATA指南推薦的TSH截斷值2.5 mU/ml診斷的SCH發(fā)病率高達30.68%，存在診斷過度可能。自2011年ATA指南發(fā)布后，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也有相似的觀點，即：TSH>2.5 mU/ml作為SCH診斷的截斷值導(dǎo)致SCH診斷率偏高，存在干預(yù)過度可能[9]。此外，我們采用同為陜西地區(qū)賀譯平等[10]提出的國內(nèi)TSH>5.76 mU/ml作為參考上限診斷SCH的發(fā)病率僅為2.03%，遠遠低于目前研究報道[11]，這表明采用TSH>5.76 mU/ml作為SCH診斷的截斷值存在診斷不足，導(dǎo)致部分SCH人群漏診。這表明SCH診斷的TSH切點值應(yīng)根據(jù)最新指南推薦的4 mU/ml或建立本地區(qū)或本實驗室的特異性參考范圍，而并非一味的采用固有參考值，即使位于同一地區(qū)，這可能與各實驗室或醫(yī)院檢測采用的試劑盒種類不同有關(guān)。此外，Zhou等[11]報道妊娠期亞甲減與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、流產(chǎn)及低出生比重兒密切相關(guān)。不僅如此，羊水少、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫及低Apgar評分也與妊娠期SCH的發(fā)病密切相關(guān)[12]。我們的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。除了國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)外，其余標(biāo)準(zhǔn)診斷的SCH患者的流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、羊水少、胎兒生長受限、妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發(fā)病率均顯著升高。這表明我們應(yīng)于孕早期及時篩查亞甲減并把握干預(yù)時機，以減少孕期合并癥的發(fā)生，為母嬰安全保駕護航。值得強調(diào)的是，國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)組SCH患者的妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓發(fā)病呈升高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)制定的TSH切點值過高，使診斷的SCH患者僅為15例，樣本量較少有關(guān)，這有待于后續(xù)增大樣本量進一步證實。

3.2 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下亞甲減并發(fā)TPOAb的發(fā)病情況及其對妊娠的影響 TPOAb是甲狀腺自身免疫性抗體，其通過與甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶——甲狀腺過氧化物酶(TPO)結(jié)合而抑制TPOAb活性，是甲狀腺自身免疫異常的血清學(xué)指標(biāo)。有研究報道，TPOAb陽性是亞甲減或甲減的獨立危險因素[13-14]。妊娠早期胎兒細胞進入母體循環(huán)后，激活了母體的自身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致母體甲狀腺在免疫細胞的浸潤作用下，濾泡結(jié)構(gòu)遭到破壞使大量TPO釋放入血，刺激母體TPOAb的合成增加，從而抑制甲狀腺激素分泌，最終發(fā)展為自身免疫性亞甲減或甲減。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)無論采用哪種診斷標(biāo)準(zhǔn)，TPOAb陽性者的亞甲減發(fā)病率均顯著高于TPOAb陰性者，這與目前多數(shù)的研究報道一致[15-16]。

TPOAb陽性，尤其是合并亞甲減可能會給母體及胎兒帶來潛在的風(fēng)險，造成妊娠的不良結(jié)局，并對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育甚至智力產(chǎn)生不良影響[3,17]。我們的研究在一定程度上證實了這點。采用2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)、2017年ATA標(biāo)準(zhǔn)及本院標(biāo)準(zhǔn)診斷的SCH合并TPOAb(+)者的早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少、胎膜早破、胎兒生長受限及流產(chǎn)率較TPOAb(-)者顯著升高。這些數(shù)據(jù)表明TPOAb(+)合并亞甲減與妊娠不良結(jié)局高度相關(guān)，潛在的機制可能為：①妊娠相當(dāng)于同種異體移植，母體處于免疫抑制狀態(tài)，TPOAb陽性將導(dǎo)致母體與胎兒之間的免疫調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致胎盤功能低下，從而誘發(fā)早產(chǎn)或流產(chǎn)。此外，TPOAb對人絨毛膜促性腺激素(HCG)的交叉免疫抑制作用及甲狀腺激素抑制作用均增加了妊娠期流產(chǎn)風(fēng)險。②妊娠中晚期，孕婦對甲狀腺激素需求的增加導(dǎo)致機體內(nèi)甲狀腺激素相對不足，引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸處于應(yīng)激狀態(tài)，使甲狀腺激素過度調(diào)節(jié)，從而影響了三羧酸循環(huán)的氧化磷酸化，從而誘發(fā)早產(chǎn)[18]。③亞甲減中TSH的升高促進了內(nèi)皮細胞的功能紊亂，造成血液高凝及心肌收縮力降低，導(dǎo)致胎盤血液灌注減少，進而引發(fā)了妊娠期高血壓。而TPOAb陽性可能起協(xié)同作用，這與TPOAb免疫抑制甲狀腺激素分泌，進而反饋促進TSH分泌增加有關(guān)。④亞甲減與妊娠期糖尿病的關(guān)系仍存在爭議。但大量研究證據(jù)揭示亞甲減與胰島素抵抗密切相關(guān)[19]。這可能與亞甲減孕婦體內(nèi)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)增加使外周血胰島素反應(yīng)型下降有關(guān)。此外，有研究證實亞甲減誘導(dǎo)的妊娠期糖尿病與甲狀腺的自身免疫有關(guān)。Li等[20]報道妊娠期糖尿病組TPOAb陽性率為27.08%，顯著高于對照組的8.42%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這說明TPOAb與妊娠期糖尿病發(fā)生有一定的相關(guān)性，但具體的分子機制需進一步探討。 ⑤多數(shù)研究表明亞甲減合并TPOAb陽性與羊水多密切聯(lián)系，考慮與妊娠期妊娠期糖尿病發(fā)病率升高，母體血清高血糖狀態(tài)引發(fā)的高滲性利尿有關(guān)。但在我們研究的740例孕產(chǎn)婦中，羊水過多僅為3例，樣本量偏小，因此未進一步分析，僅探討了羊水少的發(fā)病情況。我們發(fā)現(xiàn)除了2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)外，其余標(biāo)準(zhǔn)診斷的SCH合并TPOAb陽性組的羊水少發(fā)病率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，但研究中SCH合并TPOAb陽性者樣本例數(shù)偏少，不排除結(jié)果偏倚可能，有待于后續(xù)擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，妊娠期亞甲減及TPOAb表達與不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎膜早破密切相關(guān)，因此孕早期應(yīng)加強血清TSH及TPOAb監(jiān)測，把握孕早期的治療時機，以降低母胎并發(fā)癥，保障孕期母嬰安全。