醫(yī)院獲得性肺血栓栓塞癥的臨床特征與危險(xiǎn)因素分析

趙聲遠(yuǎn)，王麗倩，賀愛蘭，梁湘輝，楊奧烽，黃建華，王偉，唐紅英

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科 2.臨床護(hù)理學(xué)教研室 3.耳鼻喉科 4.護(hù)理部 6.血管外科 7.生殖醫(yī)學(xué)中心，湖南長沙 410008；5.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410013）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）指由內(nèi)源性或外源性血栓阻塞肺動脈或其分支而引起的以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征的疾病，現(xiàn)為全球第三大心血管疾病死亡原因，僅次于腦卒中和心臟病發(fā)作[1]。近年來，該病呈現(xiàn)發(fā)病率逐年升高，病死率較往年下降的趨勢[2]。醫(yī)院獲得性肺血栓栓塞癥（hospital-acquired PTE，HA-PTE）指入院時未出現(xiàn)，而在住院期間或出院后90 d 內(nèi)診斷的PTE[3]。PTE因其發(fā)病隱匿且癥狀無特異性，具有病死率高、漏診率高、誤診率高的特點(diǎn)，是醫(yī)院非預(yù)期死亡的重要原因之一。而且，PTE 的診斷主要依靠臨床風(fēng)險(xiǎn)評分、D-二聚體水平檢測以及影像學(xué)檢查[4]，耗時長且需進(jìn)行侵入性醫(yī)療操作。隨著PTE 的研究不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)該病患者具有相似的危險(xiǎn)因素[5-6]，通過研究這些危險(xiǎn)因素并輔以評分量表，可以有效地輔助臨床早期診斷該病，并減少侵入性醫(yī)療檢查的使用，在提高該病診斷效率的同時，也緩解了患者的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有關(guān)HA-PTE 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)大多來自單一病種的調(diào)查研究[7-8]，對于全院范圍內(nèi)HA-PTE 的流行病學(xué)調(diào)查及其所導(dǎo)致的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的評估研究較少。因此，本研究旨在分析全院范圍內(nèi)HA-PTE 患者的臨床特征、危險(xiǎn)因素、疾病負(fù)擔(dān)評估及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目的預(yù)測價值，為提高醫(yī)護(hù)人員HA-PTE 識別能力和加強(qiáng)醫(yī)院HA-PTE 防治與管理提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為1∶1 配對的回顧性病例-對照研究，以中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2018年1月1日—2018年12月31日住院治療期間確診HA-PTE 的患者（病例組）和與其相匹配的非HA-PTE 患者（對照組）作為研究對象。

病例組的納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴出院診斷含《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》（ICD-10）分類的PTE 診斷；⑵參照《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南（2018年）》[9]，以CT 肺動脈造影（CT pulmonary arteries，CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、肺動脈造影等確診為PTE 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴入院48 h 內(nèi)確診為PTE 者；⑵病歷資料不完善者。病例篩選流程見圖1。對照組的納入標(biāo)準(zhǔn)：出院診斷不含ICD-10 分類的PTE 和靜脈血栓形成診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完善者。

配對條件為：性別、年齡（±3 歲）、入院Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分等級、外科手術(shù)等級。1 個病例若有多個符合匹配條件的對照，則選擇入院時間最相近的1 個對照納入研究。本研究為回顧性研究，患者采用匿名處理且不對患者及其生物樣本進(jìn)行任何干預(yù)，故申請知情同意書豁免，符合醫(yī)院倫理要求（倫理批號：202112181）。

1.2 資料收集

收集研究對象的臨床資料，包括：⑴人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：年齡，性別；⑵基本信息：科室，出入院時間，出入ICU 時間；⑶入院臨床診斷；⑷入院Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分：低危（0～2 分）、中危（3～4 分）、高危（≥5 分）；⑸醫(yī)療處置：HA-PTE確診前90 d 內(nèi)接受的侵入性醫(yī)療操作類型和預(yù)防血栓形成措施；是否接受外科手術(shù)及手術(shù)等級（一至四級）；⑹HA-PTE 確診前最后一次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目，包括紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）；⑺住院總費(fèi)用。其中⑴、⑵和⑺中的數(shù)據(jù)為HA-PTE 確診當(dāng)次住院期間的數(shù)據(jù)。以上數(shù)據(jù)來源于電子病歷信息系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Microsoft Office Excel 2016 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和整理，采用R 4.0.5 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于連續(xù)變量，首先采用Shapiro-Wilk test 檢驗(yàn)正態(tài)性。符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述；不符合正態(tài)分布，描述采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]描述。對于分類變量，描述采用例數(shù)和百分比的形式。危險(xiǎn)因素分析（單因素和多因素分析）采用條件二元Logistic 回歸模型，分類變量均為二分類變量，參照設(shè)置為不具備所研究的潛在危險(xiǎn)因素（即變量取值為0），結(jié)果用比值比（odds ratio，OR），95% 可信區(qū)間（CI）和P值表示。先行單因素分析，對P＜0.1 的變量計(jì)算相關(guān)系數(shù)（R）行相關(guān)性分析后納入多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病負(fù)擔(dān)和檢驗(yàn)項(xiàng)目的分析采用條件Logistic 回歸模型進(jìn)行單因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HA-PTE患者臨床特征

2018年全院住院患者總數(shù)為122 942 例，新發(fā)HA-PTE 患者68 例，HA-PTE年發(fā)病率為0.55‰，無HA-PTE 相關(guān)死亡病例。68 例HA-PTE 患者中男性占54.41%（37/68）?；颊吣挲g18～81 歲，中位年齡62 歲，高齡患者（≥65 歲）占47.06%（32/68）。77.94%（53/68）為癥狀性PTE 患者。42.65%（29/68）合并深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），其中55.17%（16/29）的患者DVT 發(fā)生在PTE 之后。75.76%（25/33）手術(shù)患者的PTE 發(fā)生在術(shù)后7 d 內(nèi)，所有手術(shù)患者手術(shù)當(dāng)天的Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分均高于入院時的評分，漲幅為1～7 分不等。71.43%（25/35）非手術(shù)患者的PTE 發(fā)生在入院14 d 內(nèi)。HA-PTE 患者Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分為1～14 分，其中低危占35.29%（24/68），中危占38.24%（26/68），高危占26.47%（18/68）。循環(huán)系統(tǒng)疾?。?2.06%，49/68）和呼吸系統(tǒng)疾?。?1.76%，42/68）是HA-PTE 患者最常見的基礎(chǔ)疾病。86.76%（59/68）的患者臨床結(jié)局為好轉(zhuǎn)。68 例HA-PTE 患者中，50.00%（34/68）的患者來自外科。HA-PTE 高發(fā)科室為神經(jīng)內(nèi)科（20.59%，14/68）、普通外科（16.18%，11/68）和呼吸內(nèi)科（11.76%，8/68）（圖2）。

2.2 病例組與對照組臨床資料比較

根據(jù)患者的性別、年齡、入院Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分等級、是否接受外科手術(shù)及手術(shù)等級，1∶1匹配的同期68 例非HA-PTE 患者作為對照組，匹配后，病例組與對照組的基線特征均衡可比（表1）。單因素分析結(jié)果顯示，基礎(chǔ)疾病與醫(yī)療暴露方面，病例組呼吸系統(tǒng)疾?。∣R=4.60，95%CI=1.75～12.10，P=0.002）、肺部感染（OR=2.38，95%CI=1.04～5.43，P=0.040）及入住ICU（OR=11.00，95%CI=1.42～85.20，P=0.022）的比例明顯高于對照組；疾病負(fù)擔(dān)方面，病例組患者的總住院時長（OR=1.11，95%CI=1.05～1.18，P＜0.005）和住院總費(fèi)用（OR=1.01，95%CI=1.00～1.03，P=0.005）均明顯高于對照組；檢驗(yàn)項(xiàng)目方面，病例組FDP 水平明顯高于對照組（OR=1.11，95%CI=1.03～1.20，P=0.004），PLT 水平有低于對照組的趨勢（OR=1.00，95%CI=0.99～1.00，P=0.050）（表2）。

表1 病例組與對照組患者的基線特征（n=68）Table 1 Baseline characteristics of patients in case group and control group(n=68)

表2 病例組與對照組患者各項(xiàng)臨床因素比較（n=68）Table 2 Comparison of the clinical variables between case group and control group(n=68)

2.3 HA-PTE的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，呼吸系統(tǒng)疾病、肺部感染和入住ICU 與HA-PTE 的發(fā)生有關(guān)。呼吸系統(tǒng)疾病和肺部感染高度相關(guān)（R=0.77），但呼吸系統(tǒng)疾病的模型擬合優(yōu)度（Akaika information criterion，AIC=83.73）優(yōu)于肺部感染（AIC=91.65），故將呼吸系統(tǒng)疾病納入多因素模型。多因素分析顯示，呼吸系統(tǒng)疾?。ㄐＵ齇R=3.58，95%CI=1.32～9.71，P=0.012）和入住ICU（校正OR=11.38，95%CI=1.38～93.54，P=0.024）是 HA-PTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 HA-PTE危險(xiǎn)因素的條件Logistic分析Table 3 Multivariate conditional Logistic analysis of risk factors for HA-PTE

3 討論

3.1 開展PTE 規(guī)范化防治，可以有效降低HA-PTE的發(fā)病率和病死率

近年來，作為全球最常見的心血管疾病死因之一，PTE 的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，在人群中的年發(fā)病率已達(dá)（33～115）/10 萬人[10-12]，但關(guān)于HA-PTE年發(fā)病率的報(bào)道仍較少。Khanna 等[13]報(bào)道美國83 家醫(yī)療中心HA-PTE 的總發(fā)病率為0.97‰。本研究顯示HA-PTE 的年發(fā)病率為0.55‰，低于上述報(bào)道，提示我院關(guān)于HA-PTE 的預(yù)防意識高、防治措施得當(dāng)。但由于本研究只統(tǒng)計(jì)了住院期間PTE 發(fā)生情況而未進(jìn)行跟蹤隨訪，不排除低估了實(shí)際HA-PTE 發(fā)病率的可能性。HA-PTE 的病死率為0，這符合近十年來我國PTE 患者住院期間病死率逐年下降的趨勢[14]。我國HA-PTE 病死率逐年下降的原因可能有以下兩點(diǎn)：一是近年來國內(nèi)逐漸重視PTE 防治問題，原國家衛(wèi)生部頒布了《三級綜合醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量管理與控制指標(biāo)》，隨后又相繼發(fā)布了一系列PTE 診治指南和醫(yī)院管理建議，提高了醫(yī)護(hù)人員對PTE 的認(rèn)知和診治水平，促進(jìn)了PTE 防治規(guī)范化發(fā)展，有效降低了PTE 病死率[15-16]；二是隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)不斷發(fā)展和影像設(shè)備不斷更新，具有較高敏感度和準(zhǔn)確性的CT、MRI等影像學(xué)檢查得到廣泛應(yīng)用，提高了PTE 的早期診斷水平，使患者得到及時診治，同時采用新技術(shù)作為預(yù)防措施，從而降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。

3.2 醫(yī)院應(yīng)重點(diǎn)開展PTE 高?？剖裔t(yī)護(hù)人員的VTE防治相關(guān)知識培訓(xùn)

本研究中，近半數(shù)（47.06%）的HA-PTE 患者為高齡患者（≥65 歲），隨著年齡增長，血管逐漸老化，血管內(nèi)膜易受損及血管相關(guān)促凝物質(zhì)增多，從而使血液處于高凝狀態(tài)[19]，而且老年人活動量減少且常合并多種與靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，更易發(fā)生PTE。42.65%的HA-PTE 患者合并有DVT，其中近端DVT 占24.14%，遠(yuǎn)端DVT 占75.86%，與既往研究[20]結(jié)果相似。分析原因可能為遠(yuǎn)端DVT 常無臨床癥狀，容易被忽視，大多在臨床疑診或確診PTE 尋找血栓來源時才發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)端DVT[21]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視遠(yuǎn)端DVT 的篩查和診治，盡量避免因漏診或未給予合適的治療措施導(dǎo)致PTE發(fā)生。本研究顯示非手術(shù)患者HA-PTE 主要發(fā)生在入院14 d 內(nèi)（71.43%），手術(shù)患者HA-PTE 主要發(fā)生在術(shù)后7 d 內(nèi)（75.76%），與之前的研究[22]報(bào)道一致。大部分HA-PTE 患者在急性期發(fā)病，尤其是手術(shù)患者，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)警惕術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生急性HA-PTE，并盡早采取合適的預(yù)防措施降低HA-PTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時，本研究結(jié)果顯示HA-PTE 的風(fēng)險(xiǎn)中位時間為9 d，為今后臨床篩查住院患者HA-PTE 時間窗提供了參考依據(jù)。本研究顯示HA-PTE 患者主要分布于神經(jīng)內(nèi)科（14/68，20.59%）、普通外科（11/68，16.18%）和呼吸內(nèi)科（8/68，11.76%）。這些科室的患者由于肢體偏癱、長期臥床、脫水劑使用、手術(shù)、合并多系統(tǒng)疾病等使血液處于高凝狀態(tài)，血流緩慢，導(dǎo)致PTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大[23-25]。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對PTE 高危科室醫(yī)護(hù)人員的相關(guān)知識培訓(xùn)，提高其防范意識，規(guī)范防治流程，從而降低PTE 發(fā)生率。

3.3 評估工具的選擇和準(zhǔn)確、動態(tài)評估是采取恰當(dāng)措施預(yù)防PTE的前提

本研究發(fā)現(xiàn)73.53%（50/68）的HA-PTE 患者入院時的Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分等級為中低危，這有別于先前的研究[26]，提示Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評估量表在入院時用于評估住院患者HA-PTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的局限性。同時，也不排除在使用Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評估量表時存在錯評和漏評現(xiàn)象所導(dǎo)致的錯誤評估[27]。值得注意的是，所有手術(shù)患者術(shù)后當(dāng)天的Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評分均高于入院時的評分，故應(yīng)對所有患者在住院期間進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)的動態(tài)評估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級及時調(diào)整預(yù)防策略。

3.4 關(guān)注HA-PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，呼吸系統(tǒng)疾病是本院HA-PTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。呼吸系統(tǒng)疾病患者往往由于呼吸功能障礙而處于低氧狀態(tài)，進(jìn)而刺激骨髓造血功能引起血液黏滯度增加、血流減慢和血液高凝狀態(tài)[28]。其次，肺部感染往往會造成內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥刺激或損傷，進(jìn)而引起內(nèi)皮促凝血活性增強(qiáng)[28]。本研究中的呼吸系統(tǒng)疾病患者均合并有其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，身體素質(zhì)差、活動量低，因此更易發(fā)生PTE。入住ICU 是本研究發(fā)現(xiàn)的HAPTE 另一個獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既往研究也已證實(shí)[29-30]。ICU 患者往往經(jīng)歷過重大手術(shù)或者合并有威脅生命的重大創(chuàng)傷，出血帶來的血管內(nèi)皮損傷會造成血液高凝狀態(tài)。同時，ICU 患者完全臥床，活動量幾乎為零，血流緩慢造成內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，誘發(fā)血栓發(fā)生。本研究與之前的大多數(shù)報(bào)道[31-33]均發(fā)現(xiàn)HA-PTE 患者的總住院時長和住院總費(fèi)用均顯著高于非PTE 患者。

3.5 FDP對于HA-PTE具有潛在預(yù)測價值

不同于其他研究顯示D-二聚體陽性對于診斷PTE 有明顯意義[34]，本研究提示FDP 對于HA-PTE具有潛在預(yù)測價值。原因可能有三個：首先，樣本數(shù)據(jù)不足，提示未來收集更多的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；其次，檢驗(yàn)項(xiàng)目對于PTE 的輔助診斷價值具有地區(qū)或者中心差異性，提示應(yīng)開展針對本地區(qū)或中心的研究；最后，可能是由于部分PTE 患者D-二聚體檢驗(yàn)在住院早期進(jìn)行，沒有持續(xù)監(jiān)測D-二聚體含量從而影響了最終的結(jié)果。既往研究也表明，PTE 患者血清中FDP 明顯增高，且治療后FDP 水平會下降[35]。

綜上所述，患有呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺部感染和入住過ICU 治療的患者是HA-PTE 的高危人群。同時，神經(jīng)內(nèi)科、普通外科和呼吸內(nèi)科是HA-PTE的高發(fā)科室。非手術(shù)患者其PTE 主要發(fā)生在入院14 d 內(nèi)，手術(shù)患者其PTE 發(fā)生時間集中在術(shù)后7 d內(nèi)。FDP 對于HA-PTE 具有輔助診斷和預(yù)測價值?？紤]到HA-PTE 會導(dǎo)致更長的住院時間和更多的醫(yī)療費(fèi)用，醫(yī)院應(yīng)對HA-PTE 高發(fā)科室的醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)PTE 防治和管理培訓(xùn)。同時，加強(qiáng)對HA-PTE 高危人群在住院期間的監(jiān)測和管理，力爭做到合理預(yù)防和早期識別，進(jìn)而降低HA-PTE 的發(fā)生率。但是，本研究為單中心研究，存在樣本量較少，可能低估某些危險(xiǎn)因素，期待未來在本領(lǐng)域中聯(lián)合多中心，累積更多的數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫，開展更加完善的、大樣本量的數(shù)據(jù)分析。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。