雄性激素源性脫發(fā)治療方式的研究進(jìn)展

倪錦濤 楊旅軍

[摘要]脫發(fā)是目前一種常見疾病，一般分為非瘢痕性脫發(fā)和瘢痕性脫發(fā)。雄性激素源性脫發(fā)（Androgenic alopecia，AGA）最為常見，表現(xiàn)為毛囊逐漸微型化后毛發(fā)變短、變細(xì)軟、脫色以及脫落，毛囊纖維化后致永久性脫發(fā)，是雄激素依賴的常染色體顯性遺傳性多變性疾病。目前，治療方式有局部外用米諾地爾，口服非那雄胺或度那雄胺等，局部注射藥物和頭發(fā)移植等，這些治療方式的一些作用機(jī)制還不是很明確，對于治療脫發(fā)還沒有一種標(biāo)準(zhǔn)化的治療模式。本文主要對治療雄性激素源性脫發(fā)的相關(guān)機(jī)制、治療方法，特別是毛發(fā)再生技術(shù)的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]雄激素源性脫發(fā);治療方式;毛發(fā)再生;生長因子

[中圖分類號]R758.71? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）05-0185-05

Research Progress of Treatments of Androgenic Alopecia

NI Jintao1，YANG Lvjun1，2

（1.Department of Burns and Plastic Surgery; 2.Research Center for Translational Medicine，Shantou University Medical College，Shantou 510041，Guangdong，China）

Abstract： Hair loss is a common disease，generally divided into non-scar alopecia and scar alopecia.Androgenic alopecia （AGA） is the prevalent condition，characterized by miniaturization of the hair follicle with hair getting shorter，thinner，fading，and permanent hair loss due to follicular fibrosis.AGA is an androgen-dependent autosomal dominant polytropic disorder.Currently therapeutic options include topical application of minoxidil， oral administration of finasteride or dutasteride，local injection of hair growth-inducing bioactive components and hair transplantation.The mechanism of some of these treatments is not really clear and there is no generally accepted treatment regime.This article will have a review of the mechanisms，treatment alternatives and especially the prospect of regenerative medicine in AGA treatment.

Key words： androgenic alopecia; treatment; hair regeneration; growth factor

脫發(fā)是一種常見的難治性疾病，是由復(fù)雜因素引起的令人苦惱的狀況，包括遺傳因素、激素紊亂、營養(yǎng)不良、醫(yī)源性或創(chuàng)傷性事件等。雖然脫發(fā)不是威脅生命的疾病，但它對患者造成一定負(fù)面社會心理影響。特別是AGA，其特征表現(xiàn)為毛囊逐漸微型化和毛發(fā)生長期縮短，主要發(fā)生于50%的成年女性和80%的成年男性[1]。毛囊生長的周期分為生長期、退行期和休止期。臨床上男性AGA主要表現(xiàn)為前額兩側(cè)鬢角呈M型向上擴(kuò)展，頭頂毛發(fā)逐漸減少，外觀呈“馬蹄形”;女性AGA主要表現(xiàn)為頭頂部毛發(fā)密度逐漸減少及頂部脫發(fā)區(qū)擴(kuò)大，外觀呈“圣誕樹”樣[2]。隨著人民生活水平的不斷提高，人們更加注重自己的外貌形象，脫發(fā)不僅使青春期后男性患者深受其擾，也是女性脫發(fā)的最常見類型，發(fā)病率呈逐年上升和年輕化趨勢。目前已證明有效治療AGA的方式并不多，如：局部外用米諾地爾，口服非那雄胺或度那雄胺，激光、微針治療以及毛發(fā)移植等，部分治療方式的具體機(jī)制還不是很明確，同時沒有一個標(biāo)準(zhǔn)化的治療模式。近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，毛發(fā)再生技術(shù)不斷成熟，其對萎縮毛囊的再生修復(fù)功能得到了越來越多的關(guān)注。

1? 藥物治療

1.1 米諾地爾：1984年，美國食品和藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將米諾地爾（Minoxidil）應(yīng)用于男女雄激素性脫發(fā)[3]。米諾地爾治療AGA的機(jī)制未完全明確，主要有：①通過擴(kuò)張頭皮血管，增加毛囊周圍的血運(yùn)和提供更多的氧分及營養(yǎng)物質(zhì);②激活毛囊細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道;③提高血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的含量，促進(jìn)毛細(xì)血管生成;④通過激活Wnt/β-鏈蛋白（β-catenin）、ERK及Akt等通路促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞增殖和提高Bcl-2/Bax的比率，減少毛乳頭細(xì)胞凋亡;⑤對抗雄激素作用[4-6]。其副作用主要有過敏性皮炎、頭痛及多毛癥等[7]。目前，應(yīng)用于臨床治療的有2%和5%兩種不同濃度的酊劑和5%的泡沫劑，經(jīng)過長期的臨床觀察，5%米諾地爾的療效優(yōu)于2%米諾地爾[8-9]。推薦使用的方式有男性局部涂抹1 ml 5%米諾地爾酊劑2次/天或5%米諾地爾泡沫型1次/天;女性局部涂抹1 ml 5%米諾地爾泡沫型1次/天[10-11]，與其他方式聯(lián)合使用效果更好，如局部應(yīng)用米諾地爾聯(lián)合口服非那雄胺[12]，口服低劑量米諾地爾對AGA也有一定的效果[13]。有關(guān)病例報道局部使用米諾地爾會導(dǎo)致胎兒畸形，故孕婦和哺乳期女性不建議使用[14]。

1.2 5α-還原酶抑制劑

1.2.1 非那雄胺：非那雄胺（Finasteride）是睪酮代謝轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（Dihydrotestosteron，DHT）過程中的細(xì)胞內(nèi)酶-Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑，是目前FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療AGA的藥物之一。DHT主要通過結(jié)合毛囊的雄激素受體后使毛囊逐漸萎縮，由終毛轉(zhuǎn)化為毳毛，最后毛囊脫落造成永久性脫發(fā)。Rossi等研究發(fā)現(xiàn)每天口服1 mg非那雄胺可以降低血液和頭皮中DHT的濃度，阻止毛發(fā)進(jìn)一步脫落，同時促進(jìn)毛發(fā)生長，特別是頭頂部的毛發(fā)[15]。其副作用有頭痛、焦慮、記憶減退、勃起射精功能障礙和胰島素抵抗等，但大部分人在停藥后副作用會逐漸消失，極少數(shù)人會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用—后非那雄胺綜合征[10，16]。目前，口服非那雄胺主要應(yīng)用于男性AGA，其對女性AGA的效果尚未被證實(shí)，而且其副作用比較大[17]，故女性不建議使用。

1.2.2 度那雄胺：度那雄胺（Dutasteride）是細(xì)胞外酶-Ⅰ型和細(xì)胞內(nèi)酶-Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制，治療AGA的機(jī)制與非那雄胺相似，都是抑制睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的DHT。有關(guān)研究認(rèn)為度那雄胺療效優(yōu)于非那雄胺[18]，其副作用和非那雄胺相似。Sergio等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)每天口服0.5 mg度那雄胺治療男性AGA的效果最佳。

2? 激光治療

脫發(fā)除藥物治療外，激光治療為AGA臨床治療打開了新思路。1964年，匈牙利醫(yī)生Mester使用低強(qiáng)度紅寶石激光（694 nm）照射小鼠致癌實(shí)驗(yàn)時，偶然發(fā)現(xiàn)了激光對毛發(fā)有促生長作用[20]，隨后大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)激光可以改善脫發(fā)的情況，同時鑒于其微創(chuàng)性、有效性、不良反應(yīng)輕和恢復(fù)較快等優(yōu)勢，使其有望成為治療脫發(fā)的有效方法之一。目前，應(yīng)用于治療AGA的激光技術(shù)主要有非剝脫1 550 nm鉺激光和低級別光療（Low level laser therapy，LLLT）。激光治療可以刺激退化期和靜止期毛囊向生長期轉(zhuǎn)換，延緩毛囊的生長期，增加生長期毛囊的數(shù)量[21]。從分子水平上講，LLLT通過毛囊細(xì)胞線粒體中呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶C所含的發(fā)色團(tuán)吸收紅光和近紅外光后，光解被抑制的一氧化氮，從而提高酶活性、電子傳遞和產(chǎn)生更多的ATP和轉(zhuǎn)錄因子，促使毛囊周圍血管擴(kuò)張增加血流，上調(diào)部分生長因子、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，從而促進(jìn)毛囊細(xì)胞的增殖、分化、遷移和新陳代謝[22]。Liu等臨床研究發(fā)現(xiàn)LLLT治療效果與性別、設(shè)備及治療時間長短無明顯關(guān)聯(lián)，與激光釋放的能量有關(guān)，運(yùn)用低能量激光治療脫發(fā)的效果優(yōu)于高能量激光治療[23]，激光治療普遍出現(xiàn)的副作用有頭痛、紅斑、局部疼痛和瘙癢等。部分患者通過LLLT治療后有輕微的疼痛感、水腫、瘙癢、干燥、脂溢性皮炎、頭皮屑、紅斑、糜爛及發(fā)干破損[24]。

3? 微針治療

微針治療最開始是1995年Orentreich運(yùn)用微針剝離皮下組織治療瘢痕，現(xiàn)在微針技術(shù)應(yīng)用于很多領(lǐng)域，如：燒傷后瘢痕、痘坑和皺紋等[25]。微針治療主要是通過對皮膚造成損傷后，機(jī)體對皮膚產(chǎn)生修復(fù)，招募細(xì)胞因子和生長因子，加強(qiáng)Wnt蛋白（Wnt3a、Wnt10b）和β-catenin的表達(dá)，促進(jìn)毛囊干細(xì)胞的增殖和分化，增加毛囊細(xì)胞周圍的血流，使毛發(fā)脫落減少，毛發(fā)直徑增加。同時，微針?biāo)斐傻钠つw隧道，可以讓其他治療藥物更好滲透皮膚、吸收和作用[26]。微針治療與米諾地爾或PRP聯(lián)合使用有更好的效果[27]。微針治療的副作用相對比較少，主要是局部疼痛和出血。目前臨床上使用的微針是圓筒形狀，一般長度為0.5～2.5 mm。微針治療的儀器、針的直徑和長度、治療持續(xù)的時間、治療次數(shù)及停止治療是否會復(fù)發(fā)等需進(jìn)一步探索。

4? 毛發(fā)移植

毛發(fā)移植是目前治療脫發(fā)最有效的方式之一。毛發(fā)移植是應(yīng)用顯微外科手術(shù)的方式將非脫發(fā)區(qū)域的毛囊（后枕部或雙顳區(qū)）提取，經(jīng)仔細(xì)分離后按照自然的頭發(fā)生長方向移植于脫發(fā)的部位，被認(rèn)為是一種安全、有效的手術(shù)方式。根據(jù)毛囊獲取方式的不同，又將其分為毛囊單位頭皮條切取技術(shù)（FUT）和毛囊單位抽取技術(shù)（FUE），F(xiàn)UT是將含有毛囊的一條頭皮皮膚從供體區(qū)取出，然后切成移植片，植入脫發(fā)區(qū);FUE是將毛囊單元從供體區(qū)單獨(dú)取出，植入脫發(fā)區(qū)。雖然FUE的過程比FUT長，但其侵入性較小，只留下很小的圓形瘢痕，而FUT在供區(qū)留下明顯的線狀瘢痕。近年來，微電機(jī)系統(tǒng)、動力沖孔裝置等自動化設(shè)備的應(yīng)用顯著提高了操作效率，并增加了提取毛囊的數(shù)量[28]，故FUE更受脫發(fā)患者的青睞。對于這兩種方式，一些學(xué)者認(rèn)為FUT可以減少對毛囊的損傷;另一些學(xué)者認(rèn)為FUE對頭皮的損傷比較小，術(shù)后留下的瘢痕小，不需要進(jìn)行外科縫合[29]。植發(fā)后的效果與患者的體質(zhì)、供區(qū)毛發(fā)的數(shù)量、脫發(fā)的程度、醫(yī)生的技術(shù)及機(jī)器設(shè)備等有關(guān)。毛發(fā)移植不能阻止毛囊繼續(xù)脫落，同時脫發(fā)嚴(yán)重者不宜植發(fā)。移植的頭發(fā)一般在術(shù)后6～18個月完全生長。目前，毛發(fā)移植的一些技術(shù)還存在爭論，毛囊的活性受溫度、酸堿度、滲透壓及電解質(zhì)等影響，如何增加分離得到的毛囊存活率。有學(xué)者認(rèn)為將分離的毛囊保存于4℃的林格氏液中存活率更高，Avram等認(rèn)為可以將毛囊放置于PRP溶液[30]。毛發(fā)移植存在手術(shù)費(fèi)用高、手術(shù)時間長，術(shù)后疼痛和感染的缺陷。

5? 毛發(fā)再生技術(shù)治療

通過外源性的細(xì)胞、細(xì)胞產(chǎn)物以及合成的細(xì)胞因子等促進(jìn)受體細(xì)胞增殖、提高自體修復(fù)能力，從而改善頭皮微環(huán)境、刺激并營養(yǎng)毛囊的生長。

5.1 血小板濃縮產(chǎn)物

5.1.1 富血小板血漿：富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）是一種高度濃縮的自體血漿，其血小板的濃度是正常血漿的3～6倍，富含多種生長因子和細(xì)胞因子。在抗炎、促進(jìn)創(chuàng)面愈合及美容方面等具有積極作用，已廣泛應(yīng)用于骨科、整形外科等領(lǐng)域。PRP的作用機(jī)制主要是通過血小板的a-顆粒釋放生長因子和細(xì)胞因子如血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming growth factor，TGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth facto，VEGF）、表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）和肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）等激活真皮乳頭細(xì)胞內(nèi)不同的信號通路，促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖分化，毛囊周圍血管的形成，保護(hù)毛囊細(xì)胞免受凋亡，延長生長期及促進(jìn)毛發(fā)從靜止期向生長期轉(zhuǎn)變[31-32]。Gentile和Mao等通過在AGA患者脫發(fā)區(qū)局部注射PRP后，發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長和毛發(fā)密度增加[33-34]。其副作用相對較少，如：短暫的出血、頭皮水腫及疼痛等。臨床研究認(rèn)為，PRP治療脫發(fā)一般2周注射一次，沒有繁瑣的過程，而且在注射完24 h后可以從事任何工作[31]。同時PRP是從患者自身的靜脈血分離得到的，不會產(chǎn)生交叉感染及免疫排斥等不良反應(yīng)。毛發(fā)移植的同時給予注射PRP可以促進(jìn)毛囊的存活、加快毛發(fā)生長和增強(qiáng)毛囊細(xì)胞周圍的血運(yùn)[35]。然而提取PRP的個體不同[36]，分離獲取PRP的方法各異[37]，造成PRP的濃度不同，同時PRP注射的量、次數(shù)和周期沒有規(guī)范化。PRP在制備過程中需要添加凝血酶和葡萄糖酸鈣等激活劑，這些物質(zhì)對人體有潛在的損害，故需要不斷探索和研究。

5.1.2 富血小板纖維蛋白：Choukroun等通過降低離心速度，獲得可注射富血小板纖維蛋白（injectable-Platelet-rich fibrin，i-PRF）[38]。目前，國內(nèi)外應(yīng)用PRF治療AGA的相關(guān)研究較少，i-PRF含有血小板、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、干細(xì)胞以及生長因子，促進(jìn)毛囊生長、血管形成和組織再生[39]。Giovanni等臨床研究表明在頭皮注射自體i-PRF治療AGA有良好臨床療效[40]。PRF的制備只需要離心一次，不需要抗凝劑，同時有報道i-PRF療效優(yōu)于PRP[41]，有望成為新的治療方式。其副作用主要有輕度腫脹和頭皮發(fā)炎等。使用PRF進(jìn)行的頭發(fā)再生治療是比較新興的方式，它仍然需要更多實(shí)驗(yàn)來研究PRF對頭發(fā)再生的影響。

5.1.3 濃縮生長因子：濃縮生長因子（Concentration growth factor，CGF）是近些年來提出的一種新型血小板濃縮產(chǎn)物，它是通過特殊的變速離心方式制備形成[42]。皮下真皮層注射CGF治療AGA，對于毛發(fā)稀疏的患者有一定療效[43]，然而鮮有文獻(xiàn)探討CGF治療AGA的機(jī)制。CGF含有多種生長因子和CD34陽性細(xì)胞群，其作用機(jī)制主要是通過高濃度生長因子（PDGF、TGF、VEGF、EGF、IGF和HGF）及CD34陽性細(xì)胞群等有效刺激毛囊細(xì)胞再生和生長、改善頭皮微環(huán)境及頭皮血供[44]。目前，CGF缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化制備流程，缺乏在治療過程中注射量、注射濃度、深度及頻率的技術(shù)規(guī)范，缺乏大樣本量、長期隨訪及療效評估。

5.2 間充質(zhì)干細(xì)胞及其條件培養(yǎng)基：間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化的間充質(zhì)細(xì)胞，存在人體很多部位，如：骨髓、脂肪、牙髓和臍帶等，具有分泌多種細(xì)胞因子和旁分泌作用。干細(xì)胞條件培養(yǎng)基，即干細(xì)胞上清液是通過應(yīng)用無血清的培養(yǎng)基培養(yǎng)干細(xì)胞后，經(jīng)過離心等特殊處理后獲得的條件培養(yǎng)基，它含有大量的生長因子、細(xì)胞因子和外泌體等，對機(jī)體修復(fù)和再生具有很大的作用。干細(xì)胞及其條件培養(yǎng)基已應(yīng)用于很多領(lǐng)域，它們可以有效延長毛發(fā)的生長期、改善毛囊周圍局部血運(yùn)及抗氧化等，同時激活的Erk和Akt等信號通路促進(jìn)毛發(fā)再生[45]。目前，有關(guān)脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）應(yīng)用于毛發(fā)再生的研究相對較多，其主要機(jī)制有調(diào)節(jié)毛囊周期、促進(jìn)新生血管的形成、抗炎抗氧化及抗雄激素的作用[46-47]。Fukuoka等將ADSCs條件培養(yǎng)基（Conditioned medium of ADSCs，ADSC-CM）頭皮皮內(nèi)注射于男女各10例脫發(fā)患者，每3～5周治療1次，治療6次后，發(fā)現(xiàn)治療區(qū)域毛發(fā)生長數(shù)量明顯增加[48]。Shin等對27例女性脫發(fā)患者經(jīng)過12周的ADSC-CM治療后，發(fā)現(xiàn)毛發(fā)密度由105.4毛囊單位/平方厘米增加到122.7毛囊單位/平方厘米（P<0.001） [49];Narita等對40例脫發(fā)患者行頭皮皮內(nèi)注射ADSC-CM，每個月1次，治療6個月后發(fā)現(xiàn)頭發(fā)的密度明顯增加和生長期毛發(fā)的比率增多[50]。骨髓衍生單核細(xì)胞聯(lián)合毛囊干細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基也能明顯改善AGA[51-52]。研究發(fā)現(xiàn)將干細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，如：三維空間結(jié)構(gòu)培養(yǎng)或低氧預(yù)處理，干細(xì)胞分泌的生長因子和細(xì)胞因子的濃度提高幾倍甚至幾十倍，并且其具有更好的治療效果。Yang等將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)于寡含血小板血漿凝膠三維結(jié)構(gòu)中，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞分泌的生長因子和細(xì)胞因子的濃度大大提高，應(yīng)用于大鼠創(chuàng)面治療，明顯縮短了愈合的時間[53]。Park等把脂肪干細(xì)胞進(jìn)行低氧條件培養(yǎng)，其分泌的細(xì)胞因子的濃度比正常氧濃度條件下培養(yǎng)提高了2～3倍，將這兩種不同條件下培養(yǎng)后獲取的條件培養(yǎng)基注射于小鼠的背部，發(fā)現(xiàn)低氧預(yù)處理的條件培養(yǎng)基促進(jìn)毛發(fā)生長效果更顯著[54]。雖然干細(xì)胞治療脫發(fā)有明顯的效果，但移植后的干細(xì)胞存活率很低，而且存在一定的異體排斥和致癌風(fēng)險，但干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可以避免干細(xì)胞所帶來的一些風(fēng)險，而且其效果也很好。同時，干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可以制備成凍干粉，在使用、存儲和運(yùn)輸?shù)确矫婢哂幸欢ǖ膬?yōu)勢，有望成為一種新型的治療方式。

6? 小結(jié)和展望

脫發(fā)問題往往給患者帶來沉重的精神心理壓力，導(dǎo)致焦慮和自卑等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響個人生活質(zhì)量及社交活動[55]。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療AGA的藥物只有米諾地爾和非那雄胺，一般被用于治療輕中度脫發(fā)，需終身使用，停藥后容易復(fù)發(fā)，部分患者的依從性差導(dǎo)致效果不明顯。激光造成的適當(dāng)損傷可以刺激毛發(fā)再生，且具備微創(chuàng)性、療效確切、不良反應(yīng)輕以及恢復(fù)時間短等優(yōu)勢。毛發(fā)移植是目前治療脫發(fā)最有效的方式之一，但毛發(fā)移植是毛發(fā)的移位，并不會增加毛囊的數(shù)量。毛發(fā)再生技術(shù)包括皮內(nèi)注射血小板濃縮產(chǎn)物、干細(xì)胞以及其條件培養(yǎng)基等。干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)應(yīng)用于治療是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的前沿領(lǐng)域，干細(xì)胞具有獨(dú)特且強(qiáng)大的分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎能力，被廣泛應(yīng)用于臨床治療很多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)難以應(yīng)對的疾病，干細(xì)胞條件培養(yǎng)基中包含各類生長因子，可改善頭皮血供及毛囊生長周期，對脫發(fā)的治療具有多重作用，在促進(jìn)毛發(fā)生長和再生方面有較大的應(yīng)用潛力。但其相關(guān)臨床研究尚處于早期探索階段，仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。相信在不久的將來，毛發(fā)再生技術(shù)能夠?yàn)槊摪l(fā)患者帶來更多福音。

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[收稿日期]2020-09-28

本文引用格式：倪錦濤，楊旅軍.雄性激素源性脫發(fā)治療方式的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（5）：185-189.