中藥制藥工藝優(yōu)化與發(fā)展

＊黃迪菲

（湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術研究院有限公司中藥所 湖北 430073）

中藥是我國特色傳統(tǒng)醫(yī)藥，隨著市場的需求，傳統(tǒng)中藥制藥工藝已不能滿足需求，在現(xiàn)代化科學技術發(fā)展下，中藥制藥工藝發(fā)展迅速，并以生物、化學、物理等手段對有效藥效成分充分提取，以合適的中藥劑型，制備符合市場需要的中藥制劑。中藥制藥主要過程包括提取、濃縮、干燥、制劑等，每個環(huán)節(jié)的工藝，相比較西藥，整體技術水平落后。提高生成效率，優(yōu)化工藝方法，是目前中藥制藥發(fā)展的重要方向。

1.中藥制藥工藝現(xiàn)狀

（1）我國中藥制劑發(fā)展情況。隨著制藥行業(yè)整體的蓬勃發(fā)展，中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展日新月異，新的工藝技術、新的制備方法，新的中藥產(chǎn)品的需求量日益增加。根據(jù)最新中國藥典2020版一部記載，已收錄的中藥品種已達2711種。其中，固體制劑占70%以上，相較于傳統(tǒng)的中藥制劑，如湯劑、散劑等，現(xiàn)代化的顆粒劑（沖劑）、丸劑、膠囊更便于貯藏、攜帶和保存，節(jié)省了運輸成本和貯藏成本。此外，注射劑、膜劑、氣霧劑等新劑型因其給藥方式的獨特性，對中藥制藥的發(fā)展的新設備和技術起到了積極推動作用。

新的中藥劑型的誕生，對生產(chǎn)工藝的要求進一步提高，在中藥制劑生產(chǎn)過程中，為了保障中藥成品的質(zhì)量，迫切需要對制藥工藝進行優(yōu)化。而在制藥工藝優(yōu)化中，對中藥制劑的每一道工序需要進行工藝優(yōu)化。

（2）全球制藥設備發(fā)展情況。20世紀80年代以來，現(xiàn)代化制藥設備的大量使用，特別是滅菌、灌裝、提取分離、干燥、粉碎等設備，在全球制藥設備產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速。這對中藥制藥的工藝優(yōu)化提供了新設備的支持，推動了中藥制藥關鍵技術的革新。

（3）我國中藥制藥工藝的問題。目前我國制藥企業(yè)數(shù)量、產(chǎn)品品種均在世界前列，但中藥制藥制備工藝和現(xiàn)代化技術還面向落后，生產(chǎn)效率低。主要原因是，大部分中藥企業(yè)采用傳統(tǒng)中藥制藥工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)設備停留在80年代以前水平，制藥設備與實際生產(chǎn)需求不匹配。

圖1 全球制藥設備的發(fā)展變遷階段圖

2.中藥制藥制備過程各環(huán)節(jié)工藝對比傳統(tǒng)工藝的優(yōu)化和發(fā)展

中藥制藥一般工藝環(huán)節(jié)有提取、濃縮、干燥、粉碎、制劑等。而制劑根據(jù)劑型的不同主要有制粒、制丸、填充、壓片等。

(1)提取工藝的優(yōu)化

提取是中藥制藥最重要的環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)的提取為煎煮和浸出，一般制藥工廠常用多功能提取罐，以水為提取溶劑，進行加熱煎煮，提取有效成分，但該過程中，除了藥效成分外，無效成分如淀粉、色素、膠質(zhì)等也被提取出，造成后續(xù)環(huán)節(jié)制劑的困難和成品的質(zhì)量降低。同時，傳統(tǒng)的中藥提取工藝環(huán)節(jié)，因其耗能大，廢水多，不符合目前全球對制造業(yè)綠色環(huán)保、節(jié)能節(jié)排的要求。對企業(yè)而言，傳統(tǒng)的中藥提取工藝，因為煎煮或浸出時間長、溶劑量需求大、導致中藥提取環(huán)節(jié)比化藥合成環(huán)節(jié)成本高。

提取工藝的優(yōu)化主要有以下方法：①優(yōu)化煎煮方式，目前很多企業(yè)采用“多級煎煮提取”的方法，即兩次或多次分別提取分級別合并提取液后再濃縮，利用提高藥材受熱面積的原理，促進有限成分的分級浸出。②優(yōu)化傳統(tǒng)工藝參數(shù)，增加控制指標。如溶劑pH值、酸化酸度、不同醇濃度醇沉法等。③生物學新技術的引用，如酶提取技術，利用酶破壞植物細胞壁的手段，簡化有限成分提取，減少加熱造成的耗能。④新設備技術的開發(fā)，超臨界流體萃取（SFE）、超聲波提取、微波提?。∕AE）等新技術逐步通過試驗研究表明，以其時間短、收率高、耗能低等優(yōu)勢對未來應用于中藥制藥有較好的前景。

(2)分離工藝優(yōu)化

傳統(tǒng)提取工藝制備的中藥制劑大部分具有較強的吸濕性，不利于樣品的貯藏，且因為部分中藥中有重金屬存在，容易導致藥的安全性低，故在傳統(tǒng)提取工藝后需要加入分離技術，是一種優(yōu)化提取工藝的方法。目前應用較多的是大孔吸附樹脂分離技術和膜分離技術。

①大孔吸附樹脂分離技術。大孔吸附樹脂分離技術是通過采用大孔吸附樹脂為吸附劑，過柱分離，選擇性吸附有效成分，分離洗去雜質(zhì)和無效成分的一種新工藝，可提高中藥有效成分，減少雜質(zhì)。樹脂因為其理化性質(zhì)穩(wěn)定、安全性高、污染小，符合低碳和“綠色制造”的需求。目前國內(nèi)廣泛適用的樹脂型號有X-5型號、AB-8型號、H107型號、D101型號等。

大孔吸附數(shù)據(jù)的吸附技術讓提取物具備不吸潮、易制成型的特點，廣泛適用于顆粒劑、膠囊劑等，對中藥制藥的發(fā)展具有現(xiàn)代化研究意義。但目前的問題是，行業(yè)內(nèi)缺少統(tǒng)一的質(zhì)控標準和法規(guī)規(guī)定，導致大孔樹脂的質(zhì)量參差不齊，需要進一步開放高效樹脂，提高中藥制藥的分離純化收率。

②膜分離技術。膜分離技術是一種新的高效分離技術，在醫(yī)藥利用被重點發(fā)展，具有高價值的前景。并以其不需要加熱、不破壞有效成分、低耗能、高環(huán)保的大優(yōu)勢，被海外醫(yī)藥企業(yè)廣泛應用于生成。

以下兩個關于植物向光性的實驗及其預測結果經(jīng)常出現(xiàn)在試題的選擇題部分，其標準答案往往與真實實驗結果相悖。

③其它分離技術。電泳分離技術、層析分離技術等，在傳統(tǒng)的聚酰胺、氧化鋁吸附劑基礎上，研發(fā)新的吸附劑，如聚丙烯酰胺等，或是新的技術和設備如毛細電泳（CE）、凝膠電泳（GE）、等電聚焦電泳（IEE）、快速蛋白液相層析（FPLC）、反相柱層析等，特別是層析分離技術被廣泛應用于皂苷類物質(zhì)的分離。

(3)濃縮工藝的優(yōu)化

傳統(tǒng)濃縮工藝為常壓蒸發(fā)濃縮，操作簡單，對設備要求不高，一般使用蒸發(fā)鍋、夾層鍋、球形濃縮瓶裝置等，但也存在效率低、時間長、不均勻等缺點，同時成本高對企業(yè)的中藥制藥發(fā)展不利?；谝陨先秉c，常壓蒸發(fā)濃縮現(xiàn)逐步被企業(yè)生產(chǎn)淘汰。在此基礎上，減壓蒸發(fā)濃縮（真空濃縮），因其沸點、污染小、生產(chǎn)效率高被廣泛使用。減壓蒸發(fā)濃縮利用真空度，使溶劑的沸點降低，可不斷在蒸發(fā)過程中排放蒸汽，并利用溫差，強化蒸發(fā)，可有效保護熱敏性藥物提取液的指標成分含量。真空減壓濃縮罐是企業(yè)最常用的減壓濃縮設備。但該濃縮工藝缺點也明顯，由于蒸發(fā)過程后期，大量水分隨著蒸汽排出而大量減少，導致濃縮液流動性差、粘度高，蒸發(fā)速度降低。需對現(xiàn)有減壓蒸發(fā)濃縮設備進行優(yōu)化改造以更好適用于濃縮環(huán)節(jié)。利用冰與水溶液之間固液相平衡原理的冷凍濃縮和利用高速旋轉產(chǎn)生的離心力使樣品中的溶劑與溶質(zhì)分離的離心濃縮也是目前應用較多的新工藝。

此外，隨著更多新技術手段的出現(xiàn)，和“綠色制造”的概念被廣泛要求，如膜濃縮技術，對濃縮工藝的優(yōu)化發(fā)展提供了更多選擇。

(4)干燥工藝的優(yōu)化

干燥是除去物料中大部分水，以便加工成制劑或貯存的重要工序。傳統(tǒng)的烘箱式加熱烘干對有效成分具有一定的損耗，且烘干時間長，耗能和人力成本高?，F(xiàn)代化干燥工藝在干燥設備上有新的發(fā)展，開發(fā)出新的干燥方式：真空干燥、噴霧干燥、流化床干燥、微波干燥、冷凍干燥。

真空干燥，主要是真空干燥箱干燥和真空帶式干燥。真空干燥箱干燥，在傳統(tǒng)的常壓干燥箱干燥基礎上，利用真空減壓，降低干燥溫度，但缺點明顯，干燥時間長、難清洗、熱利用率低。真空帶式干燥是一種新的技術，可以連續(xù)進料、連續(xù)出料，物料受熱時間短，有效成分損耗低，操作環(huán)境封閉，自動化程度高。但我國目前真空帶式干燥技術落后于德國、日本，設備工藝參數(shù)需要花費較長時間調(diào)試，且設備占地面積大、價格高，不適用于小型企業(yè)。

噴霧干燥，是利用霧化將濃縮液分析，在熱干燥下，快速蒸發(fā)溶劑的干燥方法。對有效成分破壞少，得到的干燥粉末，均勻、細膩，溶化性好，且水分含量低。比較傳統(tǒng)的干燥工藝，極大簡化了干燥時間，提高了效率。但缺點是動力消耗大、設備難清潔。

微波干燥，是我國發(fā)展較晚的一種干燥技術，但以其效果好，發(fā)展前景高于其它干燥技術。楊胤通過比較噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥及微波干燥對益母浸膏粉的物理性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)微波干燥得到的干燥物，吸濕性最低。

冷凍干燥，也稱真空冷凍干燥，主要包括預凍、升華干燥及解析干燥。冷凍干燥技術可最大程度保留原有效成分和原有形態(tài)結構。技術由于是在低溫真空條件下進行的，可有效避免物料所含熱敏性成分的破壞。張曉茹等用真空冷凍干燥機制備注射液丹參無菌粉末，產(chǎn)品質(zhì)量得到顯著改善。

(5)粉碎工藝的優(yōu)化

粉碎是制劑生產(chǎn)前處理工藝中的基本操作之一，由于對制劑制備原料藥粒度的需求不同，使用的粉碎設備也不同。除了傳統(tǒng)的粉碎設備機械沖擊式粉碎機和球磨機，新的粉碎設備如氣流粉碎機以可達1μm粒度的超微粉碎效果被廣泛用于粉碎工藝的優(yōu)化。

(6)制劑工藝優(yōu)化

作為中藥制藥最后一個環(huán)節(jié)，其工藝的重要性決定了成品質(zhì)量。一般，該環(huán)節(jié)的主要制劑工藝技術有制粒、制丸、灌裝、壓片等。在傳統(tǒng)工藝技術基礎上為了優(yōu)化工藝，會采用輔料的優(yōu)化來改善制劑的成型性。

隨著“中藥現(xiàn)代化”概念，一些化藥特有的劑型也慢慢被應用于中藥，如中藥注射劑，在20世紀90年代才開始發(fā)展就進入快速工業(yè)化，擺脫了傳統(tǒng)的散劑、丸劑等手工作坊制。中藥注射劑是我國獨創(chuàng)的新劑型，是未來傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代化生產(chǎn)結合的中藥方向。

隨著新型藥物制劑技術革新，更多新的制劑技術被廣泛應用于中藥制劑。現(xiàn)有相關研究顯示，薄膜包衣技術、固體分散技術、透皮技術、包合技術、脂質(zhì)體技術、微型包囊和微囊技術、納米球、納米囊技術等新藥物制劑技術與傳統(tǒng)中藥制劑技術結合、優(yōu)化，提供了安全性和療效。

3.中藥制藥工藝質(zhì)量控制手段的優(yōu)化與發(fā)展

（1）中藥指紋圖譜方法。中藥制劑的指紋圖譜是從整體出發(fā)進行評估質(zhì)量的分析方法，是一種宏觀手段，比較于傳統(tǒng)的單一化學成分含量為指標的工藝評價方法，更準確、全面。利用多批次的成品制劑數(shù)據(jù)，生成對照指紋圖譜，計算相似度，以評估工藝的穩(wěn)定性，可對樣品函數(shù)與工藝參數(shù)進行曲線擬合，找出變化規(guī)律。

中藥指紋圖譜計算常用的分析儀器有，高效液相色譜（HPLC）超高效液相色譜（UPLC）、氣相色譜、高效毛細管電泳以及紅外光譜、液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）等。其中，隨著液相-質(zhì)譜技術的應用，中藥指紋圖譜技術更加完善。俞潔東應用中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)建立脈絡通顆粒HPLC指紋圖譜，通過現(xiàn)有對照品進行確認共標定了21個共有峰，分別歸屬到了8味藥材，液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)指認了其中19個共有峰，其中7個采用對照品對比確認，為脈絡通顆粒的質(zhì)量評價提供依據(jù)。

（2）一測多評含量測定。中藥成分較復雜，特別是復方制劑，為了直觀評價工藝的穩(wěn)定，需要定量評價指標成分，多指標成分的含量的準確控制代表了工藝的研究水分高，但實踐中對照品的供需以及多成分含量控制因檢測成本高限制了多指標質(zhì)量控制模式在工藝研究過程的應用?？紤]到中藥成分具有類群性和相關性，使得同類成分具有相關系數(shù)關系，可置測定某個特定代表性成分，通過計算相關系數(shù)關系，把計算值和實際值關聯(lián)，以符合分析方法學要求，滿足工藝控制需要，這種新的分析方法，被稱為“一測多評”。該方法已被收載至《中國藥典》2020版一部，具有可指導性。

一測多評的原理是在線性范圍內(nèi)，成分濃度與檢測器響應成正比，而多指標中某個典型成分作為內(nèi)參，建立其與其它待測成分的相對校正因子（RCF），并以下公式進行計算。

式中，Cs為內(nèi)參物對照品濃度；As為內(nèi)參物對照品峰面積；Ci為某待測成分對照品濃度；Ai為某待測成分對照品峰面積。

4.結語

中藥制藥工藝的發(fā)展是當前我國中藥產(chǎn)業(yè)的重點和核心，而制藥設備是提高工藝水平的有力工具，引入新的工藝技術是解放傳統(tǒng)工藝局限性必須手段，新的分析方法是控制工藝質(zhì)量的可行方向。通過對傳統(tǒng)工藝技術的改革和優(yōu)化發(fā)展，可提高中藥制藥的發(fā)展，促進中藥制藥行業(yè)的發(fā)展。