劉珂,秦玲,王娜,張艷芝,鄧會陽,馮金彪
(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,中國 洛陽471003)
隨著飲食結(jié)構(gòu)及環(huán)境的改變, 白血病的發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢,且其病死率高,預(yù)后性較差。白血病細(xì)胞異常增加, 使正常造血受抑制并浸潤其他器官組織是白血病的主要特征, 我國白血病發(fā)病率及死亡率相對較高[1],將白血病按照受累的細(xì)胞分為淋巴(非)細(xì)胞白血病兩種[2]。 根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟度以及病情程度可分為兩類:急性、慢性。 急性白血病病情發(fā)展快,病程短,細(xì)胞分化多被阻滯在早期;慢性白血病病程較長,細(xì)胞分化受阻在晚期,且其白血病成熟細(xì)胞居多。 我國白血病患者中急性較為常見,以急性髓系白血病為最,急性淋巴細(xì)胞、 慢性髓系白血病的發(fā)生率各占近20%。急性白血病常見分為兩種:急性髓系(非淋巴細(xì)胞)/淋巴細(xì)胞白血病,成年人患者常發(fā)生于髓系白血病中, 急性早幼粒細(xì)胞白血病是其一種特殊病型;少兒患者常發(fā)生于淋巴細(xì)胞白血病中,常見發(fā)病于骨髓或淋巴組織中, 表現(xiàn)為未成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖,其發(fā)病率與年齡呈正比[3]。 慢性白血病可分為慢性髓系白血病、 慢性淋巴細(xì)胞白血病及少見類型的白血病如毛細(xì)胞白血病、 幼淋巴細(xì)胞白血病等, 慢性淋巴細(xì)胞白血病以成熟B 淋巴細(xì)胞在外周血、 骨髓、 脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征,主要發(fā)生在中老年人;慢性髓系白血病主要表現(xiàn)為血液中的白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增殖失控等,且?guī)缀跛谢颊呔蠵h 染色體[4]。 白血病發(fā)病一般表現(xiàn)為貧血、出血等,常見采用藥物與化療方式進行化療,但其預(yù)后較差,復(fù)發(fā)率較高,應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn), 因此及早識別與診斷對于白血病患者的治療具有重要作用, 對于白血病的預(yù)測成為了預(yù)防白血病發(fā)展的重要研究目標(biāo)。 SAA 在機體發(fā)生感染或損傷時,快速升高,是診斷病毒細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)[5]。 CA125 是上世紀(jì)80 年代發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤糖蛋白抗原,目前主要用于卵巢惡性腫瘤診斷、療效觀察及復(fù)發(fā)預(yù)測等。 近年發(fā)現(xiàn)其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中有重要臨床意義, 如淋巴瘤患者中血清CA125 水平增高,而且CA125 的水平與患者分期、治療反應(yīng)、預(yù)后有關(guān)[6]。 由于白血病常伴有出血等癥狀,而D-二聚體[7]對彌漫性血管內(nèi)凝血具有較好的診斷作用, 在白血病中可能同樣存在一定的診斷作用,因此,本文研究SAA、CA125、D-二聚體水平變化對白血病預(yù)測價值。
1.1 研究對象和分組 收集2017 年2 至2020 年11 月急性白血病患者135 例,男62 人,女58 人,平均年齡(39.14±3.87)歲,其中急性髓細(xì)胞白血病(AML)51 例,按照疾病進展分為初治(23 例)、緩釋(15 例)及復(fù)發(fā)(13 例);急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)79 例,按照疾病進展分為初治(35 例)、緩釋(26例)及復(fù)發(fā)(18 例),所有患者接受為期6 個月的隨訪。 同期收入我健康體檢者30 名作為健康對照組,平均年齡(38.26±4.52)歲,其中男17 例,女13例。 研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并得到患者的同意。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)臨床血象、骨髓象及細(xì)胞化學(xué)染色檢查確診的患者;知情并自愿參加的患者;年齡在20~50 歲之間。 排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他臟器疾?。缓喜⑵渌鲅约膊?;骨髓移植者;其他重大感染者。
1.3 檢測SAA、CA125、D-二聚體在白血病患者不同階段的表達 健康對照組及在初治、 治療后緩釋、 復(fù)發(fā)白血病患者空腹條件下抽取患者靜脈血10 mL,離心5 min,1 325 r/min,后置于零下800 C冷柜中保存,采用酶聯(lián)免疫法檢測AML 及ALL 中SAA、CA125、D-二聚體表達。
1.4 統(tǒng)計學(xué) 所有實驗數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD) 表示。 統(tǒng)計分析軟件為SPSS 20(SPSS,Inc.,Chicago IL USA)。 進行單因素方差分析(ANOVA)以評估實驗組之間的差異。 Speaman 被應(yīng)用于檢測相關(guān)性分析。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 SAA、CA125、D-二聚體在ALL 患者不同階段的表達 SAA、CA125、D-二聚體在健康對照組中的水平均低于ALL 初治時(P<0.05);SAA、CA125、D-二聚體表達水平在初治中的水平高于在緩釋時(P<0.05);SAA、CA125、D-二聚體表達水平在緩釋中表達水平低于在復(fù)發(fā)時(P<0.05),見表1。
表1 各指標(biāo)在ALL 患者不同階段的表達(±s)
表1 各指標(biāo)在ALL 患者不同階段的表達(±s)
注:* 與健康對照組比較P<0.05,# 與初治時比較P<0.05,@ 與緩釋時比較P<0.05。
預(yù)測指標(biāo) 健康對照組初治ALL緩釋 復(fù)發(fā)SAA(U/mL)CA125(U/mL)D- 二聚體(U/mL)76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 152.63±42.17*39.32±28.65*0.95±0.06*92.33±20.74*#15.82±9.07*#0.31±0.08*#273.24±113.62*#@60.74±2.41*#@1.27±0.06*#@
2.2 SAA、CA125、D-二聚體在AML 患者不同階段的表達 SAA、CA125、D-二聚體在健康對照組患者中的水平均低于AML 患者初治時 (P<0.05);SAA、CA125、D-二聚體表達水平在初治中的水平高于在緩釋時(P<0.05);SAA、CA125、D-二聚體表達水平在緩釋中表達水平低于在復(fù)發(fā)時(P<0.05),見表2。
表2 各指標(biāo)在ALL 患者不同階段的表達(±s)
表2 各指標(biāo)在ALL 患者不同階段的表達(±s)
注:* 與健康對照組比較P<0.05,# 與初治時比較P<0.05,@ 與緩釋時比較P<0.05。
預(yù)測指標(biāo) 健康對照組初治AML緩釋 復(fù)發(fā)SAA(U/mL)CA125(U/mL)D- 二聚體(U/mL)76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 105.26±27.56*15.11±6.54*1.87±0.12*89.33±25.74*#9.42±3.77*#0.42±0.05*#182.33±31.66*#@26.25±8.37*#@2.97±0.31*#@
2.3 SAA、CA125、D-二聚體ROC 曲線面積及靈敏度與特異度 SAA 指標(biāo)ROC 曲線面積為0.896,靈敏度為98.26%、 特異度為92.07%,CA125 指標(biāo)ROC 曲線面積為0.772,靈敏度為89.15%、特異度為76.53%,D-二聚體指標(biāo)ROC 曲線面積為0.716,靈敏度為62.84%、特異度為62.71%,說明SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預(yù)后均有一定的價值,且SAA 診斷效能更高。 見表3、圖1。
圖1 ROC 曲線面積及靈敏度與特異度對比
表3 SAA、CA125、D- 二聚體ROC曲線面積及靈敏度與特異度比較
2.4 各指標(biāo)間的相關(guān)性分析 SAA 與CA125 呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.439(P<0.05);SAA 與D-二聚體呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.596(P<0.05);CA125 與D-二聚體呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.637(P<0.05),見圖2。
圖2 各指標(biāo)間的相關(guān)性分析
白血病主要表現(xiàn)為白血病細(xì)胞異常增殖,且分化成熟受到阻礙、凋亡能力削減。 我國近年來的發(fā)病人數(shù)較多,且有逐步上升的跡象,患者主要表現(xiàn)為感染、貧血和出血等[8]。 由于血液疾病較為難治,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)、趁早治療,因此,對于疾病的預(yù)測至關(guān)重要, 本文針對SAA、CA125、D-二聚體的水平變化研究其對白血病的預(yù)測價值。
根據(jù)本文研究顯示,SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預(yù)后均有一定的價值, 且SAA 診斷效能更高, 同時SAA、CA125、D-二聚體在白血病中的水平均呈上升狀態(tài), 且各指標(biāo)間均呈正相關(guān)關(guān)系。SAA 是組織樣蛋白A 的前體物質(zhì),是一種急性時相反應(yīng)蛋白, 同時也是機體的炎性刺激因子,在感染性疾病中呈增高狀態(tài),且在早期的感染中靈敏性極高[9];近年來,根據(jù)深入的研究SAA 的生物學(xué)/基因調(diào)控的功能以及其蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),SAA 對感染性疾病等具有較好的預(yù)測能力及早期的診斷價值[10]。CA125 是一組高分子的糖蛋白,含24%的碳水化合物,定位于體腔上皮細(xì)胞中,產(chǎn)生后變消失,因CA125 常存在于細(xì)胞內(nèi),因細(xì)胞了解基底膜的作用,在正常情況下,CA125 不能釋放入血液中, 因此在機體正常的情況下是不存在CA125 的表達或者表達及其微弱的, 當(dāng)組織受到損傷,發(fā)生為惡性變化時,細(xì)胞合成的CA125 大量聚集在細(xì)胞的周邊,使細(xì)胞膜極化丟失,從而轉(zhuǎn)運出胞,受到浸潤性腫瘤破壞的細(xì)胞間連接基膜,將CA125 釋放至血液中[11]。CA125 主要由成人體腔或胸膜間皮細(xì)胞產(chǎn)生, 多因素分析顯示白血病患者肝脾或淋巴結(jié)腫大、胸膜或腹膜受到浸犯時,可以引起CA125 釋放入血,引起CA125 升高,提示血清CA125 水平一定程度上可反映ALL 侵襲性[12]。D-二聚體是由于血液中的纖維蛋白經(jīng)過活化、水解,產(chǎn)生特異的降解產(chǎn)物[13]。血漿中D-二聚體水平增高表明機體存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進,可用來診斷早期彌漫性血管內(nèi)凝血[14]。在本文中D-二聚體在白血病中水平升高, 這提示患者體內(nèi)存在凝血活化過程或繼發(fā)的纖溶亢進;經(jīng)過治療后水平下降, 表明患者體內(nèi)的凝血和纖溶異常得到緩解;復(fù)發(fā)后表達提升,表明患者體內(nèi)上述問題再次出現(xiàn)異常,D-二聚體的水平變化可一定程度上反映白血病病情的發(fā)展情況。 白血病患者出現(xiàn)凝血纖維功能異常使CA125 水平增加的表現(xiàn)主要有[15-19]:(1)白血病在接受化療的治療時或自身免疫系統(tǒng)功能紊亂,使促凝物質(zhì)被釋放,激活凝血纖溶系統(tǒng);(2)細(xì)胞異常增殖,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,使纖溶亢進,增加CA125 表達;(3)白血病細(xì)胞可使炎癥因子增加, 減少纖溶系統(tǒng)抑制物的含量,促使纖溶亢進,提高CA125 的水平;(4)白血病患者往往合并繼發(fā)性感染, 加重血管內(nèi)皮損傷。 急性白血病可能使許多系統(tǒng)的正常生理功能發(fā)生紊亂,致使血液實驗室檢查出現(xiàn)異常,這些改變可發(fā)生在病程之中, 或為急性白血病本身所致,也有可能為化療藥物或伴有并發(fā)癥所致。 越早發(fā)現(xiàn)腫瘤預(yù)測指標(biāo)的異常, 并快速的進行確認(rèn)及處理,對于腫瘤的治療具有重要意義,且可延長患者的生命時長。 理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)同時具有特異性和敏感性兩個條件,SAA、CA125、D-二聚體在血液系統(tǒng)常見的其它惡性腫瘤如淋巴瘤[20-22]、或其它系統(tǒng)腫瘤[23-25]患者血清中的水平均呈現(xiàn)不同程度的增高。 本研究主要觀察分析了急性白血病患者不同發(fā)病類型中這三種指標(biāo)水平的變化, 并對SAA、CA125、D-二聚體的相關(guān)性進行了分析,發(fā)現(xiàn)三種指標(biāo)呈正相關(guān),SAA 聯(lián)合CA125 的預(yù)測效果可能會更好。 楊方方[26]等結(jié)果提示CA125 在白血病中為高表達,與病情的發(fā)展成正相關(guān)。 魏鑫[27]等提示D-二聚體在白血病中水平較高,可作為病情發(fā)展療效觀察的指標(biāo)。 郝青[28]等結(jié)果提示,SAA 在白血病中為高水平,其靈敏度為86.7%,對于白血病的診斷較好, 可作為白血病判定及預(yù)后的重要指標(biāo)。 本文研究與上述研究者研究結(jié)果相似,但D-二聚體對于白血病預(yù)測的敏感度及在疾病中水平升高幅度均較SAA、CA125 小, 因此本文認(rèn)為SAA 聯(lián)合CA125 對白血病的預(yù)測效果更佳。
綜上所述,SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預(yù)后均有一定的價值, 且SAA 診斷效能更高。