不同血清學(xué)指標(biāo)對(duì)膽總管結(jié)石繼發(fā)急性膽管炎的臨床預(yù)判價(jià)值

張 坤，張林福，鄭麗雄，莊雅峰，游悅凱

(1.廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院肝膽外科，福建 廈門(mén) 361100;2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院肝膽外科，福建 福州 350025；3.福州市長(zhǎng)樂(lè)區(qū)醫(yī)院普通外科，福建 福州 350200；4.福建醫(yī)科大學(xué)福總臨床醫(yī)學(xué)院肝膽外科，福建 福州 350025 )

急性膽管炎是普外科常見(jiàn)病，多繼發(fā)于膽總管結(jié)石導(dǎo)致的膽道梗阻。膽道梗阻可造成膽管壓力升高，同時(shí)引起膽管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，如同時(shí)并發(fā)腸內(nèi)容物經(jīng)十二指腸乳頭向膽道內(nèi)反流，則可出現(xiàn)膽道內(nèi)的細(xì)菌感染，進(jìn)而誘發(fā)急性膽管炎[1]。急性重癥膽管炎發(fā)病急，病死率高。有研究表明，膽道系統(tǒng)感染后，膽管壓力會(huì)進(jìn)一步升高，使得膽管壁靜脈開(kāi)放，細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，從而引起全身炎癥反應(yīng)、膿毒血癥，甚至危及患者生命[2-3]。目前急性膽管炎的診斷仍以Charcot’s三聯(lián)征為主，特異度較高，但敏感度不足，限制了其臨床應(yīng)用[4]。目前膽總管結(jié)石的診斷方法已不斷完善，CT、MRI及MRCP等均具有較高的診斷價(jià)值，但繼發(fā)性急性膽管炎的發(fā)生并未明顯減少,這可能是因?yàn)槿狈υ缙谠\斷急性膽管炎的臨床標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。臨床上早期預(yù)測(cè)急性膽管炎的血清學(xué)指標(biāo)包括C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)及糖類抗原199(carbohydracte antigen 199，CA199)等，但目前對(duì)上述指標(biāo)預(yù)判急性膽管炎發(fā)生的價(jià)值仍缺乏統(tǒng)一論證，故尋求一種合理有效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床價(jià)值[7]。本研究通過(guò)對(duì)不同血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，判斷其對(duì)急性膽管炎的診斷價(jià)值，以期為臨床選擇合理的檢測(cè)指標(biāo)提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院2013年6月至2019年3月收治的699例膽總管結(jié)石患者的臨床資料。根據(jù)是否繼發(fā)急性膽管炎分為觀察組(153例)和對(duì)照組(546例)。2組患者的年齡、性別、膽總管直徑、膽總管結(jié)石數(shù)目、高血壓、糖尿病及高血脂比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。

表1 臨床資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

膽總管結(jié)石繼發(fā)急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為膽總管結(jié)石；②出現(xiàn)典型Charcot’s三聯(lián)征。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為膽總管結(jié)石，且合并Charcot’s三聯(lián)征。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為膽總管結(jié)石，合并梗阻性黃疸，無(wú)發(fā)熱、腹痛等急性膽管炎表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性重癥膽管炎；合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、急性胰腺炎、活動(dòng)性肝炎、肝硬化等；合并惡性黃疸性疾病(膽管癌、肝癌、膽囊癌、壺腹周圍癌或胰頭癌等)；合并肺、心、腎等炎癥疾病。

1.3 方法

收集2組患者臨床資料，包括性別、年齡、膽總管直徑、膽總管結(jié)石數(shù)目、合并癥(高血壓、糖尿病、高血脂)等一般資料及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、CA199、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、CRP、PCT等血清學(xué)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組和對(duì)照組患者血清AST、ALT、TBil、DBil、CEA、AFP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者血清CA199、CRP、PCT水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比分析

2.2 ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，血清PCT、CA199、CRP對(duì)應(yīng)的曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)分別為0.851、0.876和0.724，敏感度分別為84.5%、86.2%和70.7%，特異度分別為86.7%、83.9%和60.1%，見(jiàn)表3。

表3 ROC曲線分析

3 討論

血清CA199是一種常見(jiàn)的黏蛋白型糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，目前廣泛用于胰腺癌、膽管癌、肝癌、結(jié)腸癌等腫瘤相關(guān)疾病的輔助診斷、病情預(yù)后判斷[8]。有研究證實(shí)，CA199可調(diào)控炎癥區(qū)域的白細(xì)胞移行、黏附作用，使其發(fā)生白細(xì)胞聚集反應(yīng)[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)CA199在部分良性疾病(胰腺炎、糖尿病及肝硬化等)中也可出現(xiàn)異常變化[10]。因此，CA199不僅是腫瘤標(biāo)志物，也是炎癥標(biāo)志物。發(fā)生急性膽管炎時(shí)，CA199的血清學(xué)濃度明顯升高，且升高幅度與膽管炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為急性膽管炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)。急性膽管炎中血清CA199限定值的選擇必須使其保持較高的特異度，又不失敏感度[11]。有研究發(fā)現(xiàn)CA199達(dá)52.50 kU·L-1時(shí)對(duì)急性膽管炎的診斷有一定參考價(jià)值[12]。

PCT是一種無(wú)激素活性的糖蛋白，含有116個(gè)氨基酸，在正常情況下PCT由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌，不被釋放入外周血液循環(huán)中，因此在健康個(gè)體外周血中的濃度非常低，但在炎癥或腫瘤刺激(如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺惡性腫瘤、胰腺炎、膿毒癥、細(xì)菌感染等)下會(huì)明顯升高。細(xì)菌感染可誘導(dǎo)全身產(chǎn)生炎癥因子，啟動(dòng)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等大量分泌PCT，使血清中PCT水平持續(xù)升高[13]。PCT檢測(cè)不受類固醇藥物、自身免疫狀態(tài)(免疫疾病、HIV、肝硬化等)影響，是診斷細(xì)菌感染的特異性指標(biāo)，臨床上也用于鑒別細(xì)菌感染及病毒感染[14]。有研究證實(shí)，PCT表達(dá)與感染程度呈正相關(guān)，最高可達(dá)1 000 ng·mL-1，是診斷細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)[15]。急性膽管炎患者血清PCT可隨膽管炎的嚴(yán)重程度異常變化，炎癥控制后則可趨于正常[16]。

CRP作為一種急性期血漿蛋白，為5條多肽亞單位非共價(jià)鍵結(jié)合形成的盤(pán)狀球蛋白，正常人血液中CRP濃度低于1 mg·L-1，但當(dāng)機(jī)體在細(xì)菌感染狀態(tài)時(shí)，其在血液中的濃度可明顯升高，陽(yáng)性率可達(dá)90%，是臨床常用的炎癥指標(biāo)之一。血清CRP含量在疾病發(fā)作6 h時(shí)出現(xiàn)升高，較PCT出現(xiàn)晚，持續(xù)時(shí)間與病程相當(dāng)，一旦炎癥控制，CRP含量會(huì)迅速下降。CRP還與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，有研究表明血清CRP濃度在10～99 mg·L-1提示局灶性或淺表性感染，在100 mg·L-1及以上提示敗血癥或侵襲性感染等，研究證實(shí)CRP在急性膽管炎中也可出現(xiàn)異常變化，且與病情危重程度相關(guān)[17]。CRP不僅在細(xì)菌感染時(shí)升高，在應(yīng)激反應(yīng)、組織損傷、自身免疫性疾病、心血管疾病等狀態(tài)下也會(huì)升高，監(jiān)測(cè)其濃度不能明確炎癥發(fā)生的位置及原因，故其特異度相對(duì)較差，臨床上常用于評(píng)估整體炎癥程度。

本研究結(jié)果顯示，2組患者AST、ALT、TBil、DBil、CEA、AFP無(wú)明顯差異，表明上述血清學(xué)指標(biāo)對(duì)急性膽管炎的診斷無(wú)臨床意義。觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞雖然一定程度反映急性膽管炎的發(fā)生，但受應(yīng)激反應(yīng)及手術(shù)創(chuàng)傷影響較大，特異度不高。觀察組患者血清PCT、CA199、CRP明顯高于對(duì)照組，表明血清PCT、CA199及CRP水平的異常升高對(duì)急性膽管炎可能具有潛在的診斷價(jià)值。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清PCT、CA199及CRP對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.851、0.876和0.724，診斷準(zhǔn)確度最高的臨界值為1.01 ng·mL-1、53.33 kU·L-1、61.55 mg·L-1?？紤]為膽道細(xì)菌感染引起膽道壓力升高，局部黏膜水腫，細(xì)菌釋放內(nèi)毒素循環(huán)入血刺激巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌大量PCT，從而導(dǎo)致PCT異常升高；同樣，細(xì)菌感染后炎癥刺激膽道中膽管上皮細(xì)胞分泌CA199，使CA199大量聚集在膽管內(nèi)，引起膽管內(nèi)壓力過(guò)高，CA199進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致CA199異常升高[12，18]；有研究顯示CRP在膽道感染時(shí)也可明顯升高，但患者也可因梗阻及創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致CRP出現(xiàn)異常變化，故其特異度較低[17]。

綜上所述，血清CA199、PCT、CRP對(duì)膽總管結(jié)石繼發(fā)急性膽管炎均具有重要的預(yù)判價(jià)值，其中血清CA199與PCT診斷價(jià)值較高，且較CRP更為敏感，可作為急性膽管炎的早期預(yù)判指標(biāo)。對(duì)達(dá)到上述臨界值的患者，應(yīng)在早期合理干預(yù)，避免預(yù)后不良、病情加重。