從“氣”論治法對便秘型腸易激綜合征的臨床療效及對部分腦腸肽的影響

吳斌 朱宇均 黃金路

[摘要]目的觀察從“氣”論治法對肝郁氣滯證便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的臨床療效及對部分腦腸肽的影響。方法選擇2016年7月至2018年6月在南通市海門區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科及內(nèi)科門診就診的肝郁氣滯證IBS-C患者57例，按隨機數(shù)字表法分為治療組28例采用中藥治療，對照組29例采用西藥治療。兩組療程均為8周。于入組時、第4周末、第8周末分別獲取腸易激綜合征病情嚴重程度量表（IBS-SSS）積分、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）水平、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平及臨床療效，進行組間同期對照及組內(nèi)治療前后比較。比較兩組患者在8周治療時間內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療組除腹脹程度外，其余指標在第8周末均較第4周末進一步降低（P<0.05）;對照組中，僅腹痛持續(xù)時間第8周末水平較第4周末進一步降低（P<0.05）。治療組的第4、第8周末的腹痛持續(xù)時間、腹痛程度、排便滿意度積分、CRH及ACTH水平均顯著低于同期對照組（P<0.05）。治療組第8周末生活滿意度、IBS-SSS總積分顯著低于同期對照組（P<0.05）。第8周末，治療組總有效率為96.43%，顯著高于對照組的79.31%（P=0.049）。治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.604）。結(jié)論較常規(guī)西藥治療，從“氣”論治法對肝郁氣滯證IBS-C患者療效更好，部分患者抑郁癥狀能得到顯著改善。

[關(guān)鍵詞]疏肝理氣;肝郁氣滯證;便秘型腸易激綜合征;腦腸肽

[中圖分類號]R259

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0009-06

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹脹、排便習(xí)慣及大便性狀改變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。IBS患病率為7%～25%[1]，目前國內(nèi)為10%[2]，根據(jù)黨玲等[3]研究，便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）患者以50歲以下女性為主，且患病率呈逐年升高趨勢。IBS患者雖無器質(zhì)性病變，但生活質(zhì)量和日?；顒邮艿絿乐赜绊懀乙蚍磸?fù)就醫(yī)而承擔了較高的醫(yī)療費用。西醫(yī)對IBS-C以對癥處理為主，目前尚無特效療法，且西藥治療均有不同程度的不良反應(yīng)?，F(xiàn)代社會生活節(jié)奏明顯加快，競爭增多，心理應(yīng)激反應(yīng)劇增，社會、心理及行為因素均可形成應(yīng)激，影響氣機。中醫(yī)認為，本病病機主要為情志失和、氣機壅滯致腸道失職，糟粕內(nèi)停而致大便秘結(jié)。筆者近年來運用從“氣”論治法，以疏肝解郁、理氣通便為治則，辨證治療肝郁氣滯證IBS-C患者，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年7月至2018年6月在南通市海門區(qū)人民醫(yī)院（我院）中醫(yī)科及內(nèi)科門診確診為IBS-C且符合肝郁氣滯證患者57例。將患者按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組。治療組28例，其中男8例，女20例，平均年齡（49.61±16.13）歲，采用中藥治療;對照組29例，其中男14例，女15例，平均年齡（48.66±16.94）歲，采用西藥治療。兩組患者年齡、男性占比、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準根據(jù)羅馬IV[4]標準。

1.2.2中醫(yī)診斷標準根據(jù)腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）[5]IBS-C肝郁氣滯證分型標準：包括主癥、次癥及舌苔脈象表現(xiàn)。

1.3納入及排除標準

納入標準：符合西醫(yī)便秘型腸易激綜合征和中醫(yī)便秘肝郁氣滯證診斷標準;診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月持續(xù)存在;對有報警征象[6]的患者進一步檢查排除器質(zhì)性疾病后入組。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：消化道炎癥及腫瘤等器質(zhì)性病變者、帕金森病患者、合并直腸肛管病變者、有嚴重的心血管疾病患者、未遵醫(yī)囑規(guī)范治療者、對所選治療藥物及其部分成分過敏者。

1.4方法

1.4.1治療組所用藥物組成紫蘇梗10g、香附10g、炒白芍12g、佛手柑10g、炒枳殼10g、雞內(nèi)金10g、決明子10g、萊菔子10g、炒谷麥芽（各）30g、炙甘草5g。臨證加減：便秘嚴重者，將炒枳殼10g改為炒枳實15g，加路路通15g、當歸10g、虎杖10g;腹痛加木香10g、延胡索10g、郁金10g;焦慮嚴重加生龍骨30g、生牡蠣30g，所有中草藥均由我院中藥房提供。水煎250ml，每日1劑，分早晚2次服。

1.4.2對照組乳果糖口服液（杜密克，奧地利費森尤斯卡比股份有限公司，批號：H20171057，規(guī)格：100ml∶67g）口服，3次/d，15ml/次;奧體溴銨片（晉城海斯制藥有限公司，批號：H20066490，規(guī)格：40mg×20片）口服，3次/d，40mg/次;氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，丹麥靈北制藥公司，批號：H20130126，規(guī)格：10.5mg×20片）口服，2次/d，10.5mg/次;兩組療程均為8周。

1.5觀察指標和評價標準

1.5.1IBS-SSS積分[7]于入組時、第4周末、第8周末獲取腹痛持續(xù)時間、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度、生活滿意度積分情況，每項滿分均為100分，總分500分。評定標準：1正常：≤75分;2輕度：76～175分;3中度：176～300分;4重度：>300分。

1.5.2CRH、ACTH水平情況在入組時、第4周末、第8周末分別采集對照組及治療組患者靜脈血液5ml，用一次性采血管采集，以3500r/min的速度于離心機離心5min，用試管取1.5ml上清液封存，并于-20°C冰箱保存?zhèn)錅y。本試驗中所用測定血液中CRH、ACTH的試劑盒購自武漢華美生物公司。

1.5.3療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]（尼莫地平法計算）療效指數(shù)=[（入組時積分-治療后積分）/入組時積分]×100%（主要癥狀單項的積分情況）;證候療效包括痊愈、顯效、有效及無效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.4不良反應(yīng)觀察兩組患者在8周治療時間內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進行比較。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較用單因素方差分析，繼之用Newman-Keulstest行兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同時期兩組患者IBS-SSS組內(nèi)治療前后及組間比較

治療組除腹脹程度外，其余指標在第8周末均較第4周末進一步改善（P<0.05）;對照組僅腹痛持續(xù)時間第8周末水平較第4周末進一步降低（P<0.05）;治療組的第4周、第8周末的腹痛持續(xù)時間、腹痛程度、排便滿意度積分均顯著低于同期對照組（P<0.05）;治療組第8周末生活滿意度、IBS-SSS總積分顯著低于同期對照組（P<0.05）。見表2～4。

2.2兩組患者CRH、ACTH水平情況比較

治療組第4周末、第8周末CRH、ACTH水平與入組時及同期對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且第8周末與第4周末比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組第4周末、第8周末水平與入組時比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），第4周末水平與第8周末水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.3兩組患者療效情況比較

第4周末：治療組痊愈4例、顯效8例、有效10例、無效6例;對照組痊愈3例、顯效8例、有效11例、無效7例。第8周末：治療組痊愈5例、顯效12例、有效10例、無效1例;對照組痊愈4例、顯效9例、有效10例、無效6例。第8周末，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間治療組出現(xiàn)惡心1例，腹痛1例，腹脹2例;對照組出現(xiàn)惡心1例，失眠2例，腹痛2例，腹脹1例，兩組不良事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.269，P=0.604），予對癥治療后均改善。

3討論

IBS-C屬中醫(yī)學(xué)“便秘”“腹痛”范疇。本病常見病因有外感、勞傷虧損、飲食、情志等，病位主要在大腸，病機復(fù)雜，常虛實夾雜，又涉及寒、熱、氣、血、陰、陽等方面。中醫(yī)學(xué)認為肝主疏泄，調(diào)暢氣機，肝的疏泄功能正常，則氣機調(diào)暢，有利于脾胃升降之樞紐的運轉(zhuǎn)和脾主運化等生理功能的正常發(fā)揮，一旦肝氣郁結(jié)，則氣機不暢，情志失調(diào)，即“土壅木郁”?！督饏T翼·便秘》記載：“氣秘者，氣內(nèi)滯，物不行也”。國醫(yī)大師徐景藩認為肝疏泄異?？墒蛊⑽干凳С＃缬绊懫⒌纳骞δ?，則致眩暈或飧瀉;如影響胃的降濁功能，則致脘腹脹滿疼痛或便秘[9]。正如《癥因脈治·大便秘結(jié)論》中說“諸氣拂郁，則氣壅于大腸，而大便乃結(jié)”。

本研究所用方劑取四逆散疏肝柔肝、理氣止痛之功效，再配伍運脾、和胃、通便等藥物化裁而成。張鳳逵在《治暑全書》曾提到“柴胡劫肝陰”說法。國醫(yī)大師徐景藩認為柴胡行少陽肝膽經(jīng)之氣走兩邊;蘇梗歸肺、脾經(jīng)走中間，《本草正義》記載紫蘇梗曰：“莖干中空，芳香氣烈，故能徹上徹下，外開皮毛，泄肺氣而通腠理，上則通鼻塞，清頭目，中則開胸隔，醒脾胃，解郁結(jié)而利氣滯”;香附歸肝、三焦經(jīng)，劉歡等[10]研究顯示，醋制香附揮發(fā)油具有抗抑郁作用，提高腦組織中5-HT的含量是其抗抑郁作用機制之一;蘇梗香附二者合用，可替代柴胡，行肝膽、脾胃、三焦之氣，達到疏肝而不傷陰，多經(jīng)脈兼顧的目的。宋美卿等[11]實驗結(jié)果顯示香櫞-佛手可提高抑郁大鼠模型海馬神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE的含量，起到抗抑郁作用。白芍酸甘養(yǎng)陰，更符合岳美中先生“肝性至剛，宜柔不宜伐”的學(xué)術(shù)觀點;吳麗等[12]研究結(jié)果顯示，芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷作為白芍的主要成分，均有鎮(zhèn)痛作用，其作用機制可能與升高血清和大腦皮層中β-EP水平、減少大腦皮層PGE2生成或釋放有關(guān)。枳殼味苦、辛、酸，味微寒，歸脾、胃經(jīng)，最早記載于《雷公炮炙論》，常作為行氣藥，用于抗抑郁治療。枳殼的特征性活性成分為黃酮類成分，主要包括黃酮苷及多甲氧基黃酮。Fan等[13]研究顯示，枳殼提取物主要通過調(diào)節(jié)HPA軸、促胃動力、神經(jīng)保護、參與調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)等途徑，多層次、多靶點發(fā)揮抗抑郁作用。李陳雪等[14]研究發(fā)現(xiàn)枳殼有調(diào)節(jié)賁門括約肌收縮，促進胃腸動力的作用。雞內(nèi)金始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘、平，歸脾、胃、小腸、膀胱經(jīng)，內(nèi)服外用均可。李玉國等[15]通過查閱古籍和現(xiàn)代醫(yī)家臨證經(jīng)驗，總結(jié)雞內(nèi)金除消食化積、固精縮尿、澀腸止瀉、活血通經(jīng)、化堅消石等常見功效外，還有軟堅散結(jié)、降糖降脂、止血斂瘡、抗腫瘤、解酒毒等特殊功用。炒谷麥芽行氣和胃、雞內(nèi)金運脾助消，促進腸胃蠕動，加快飲食通過胃腸;決明子、萊菔子潤腸通便。諸藥配合，可起到疏肝柔肝、理氣解郁、消脹止痛、潤腸通便之功效。

IBS由精神心理壓力、社會環(huán)境、胃腸感染、遺傳等諸多因素引起，其發(fā)病機制多集中于社會心理應(yīng)激、遺傳易感性、內(nèi)臟高敏感、腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂、腸道菌群失調(diào)等方面。

近年來人們意識到精神心理因素的影響越來越大。2017年，來自東亞、美洲和歐洲共27項研究，包括2293名IBS患者和4951名健康者的薈萃分析結(jié)果顯示IBS患者的抑郁和焦慮程度極高[16]。田海華等[17]檢測了抑郁組60例患者及對照組60例的ACTH、皮質(zhì)醇（CORT）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，結(jié)果顯示抑郁組血清ACTH、CORT、IL-18、TNF-α水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;血清ACTH水平與抑郁情緒、有罪感、早睡末端失眠、精神性焦慮、軀體性焦慮、日夜變化、能力減退等漢密爾頓抑郁量表（HAMD）因子及HAMD總分呈正相關(guān)（P<0.05）。

Emery等[18]研究表明大腦與腸道微生物群之間存在著雙向交流，IBS患者焦慮抑郁狀態(tài)可能會通過引起大腦γ-氨基丁酸濃度的升高，影響腸道菌群的構(gòu)成與分布，從而出現(xiàn)各種不適癥狀。Taché等[19]研究顯示，CRF/CRF-R1信號系統(tǒng)的失調(diào)導(dǎo)致了一些應(yīng)激敏感疾病的病因或惡化，如焦慮/抑郁、成癮復(fù)發(fā)和功能性腸病。上述研究結(jié)果顯示焦慮抑郁狀態(tài)可通過影響腦-腸軸的調(diào)節(jié)，最終引起患者腸道的高敏感性，而出現(xiàn)便秘、腹痛等癥狀。

目前治療IBS-C所用西藥有不同程度的不良反應(yīng)：乳果糖可引起腹部絞痛、腹瀉以及電解質(zhì)紊亂等;奧替溴銨可導(dǎo)致血小板減少性紫癜、低血壓、腹脹消化不良等;氟哌噻噸美利曲辛片可導(dǎo)致失眠、口干、便秘等癥狀[20-21]，還可以引起精神系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)部分癥狀，慎用于高血壓患者，禁用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或昏迷狀態(tài)及嗜鉻細胞瘤患者。

本研究中治療組患者經(jīng)中藥治療8周后，除腹脹程度外，其余指標均較第4周末有進一步降低（P<0.05），第4周、第8周末的腹痛持續(xù)時間、腹痛程度、排便滿意度積分均顯著低于同期對照組（P<0.05），第8周末生活滿意度、IBS-SSS總積分顯著低于同期對照組（P<0.05）?？梢姡委熃M患者予疏肝理氣、健脾和胃、止痛、通便治療后癥狀改善明顯，臨床療效優(yōu)于單純西藥治療。

兩組患者經(jīng)治療后CRH、ACTH水平均有不同程度下降，提示患者通過對腦-腸軸的調(diào)節(jié)，使腦腸肽水平發(fā)生改變，改變患者腸道的高敏感性，從而使患者腹痛、便秘、抑郁的諸多癥狀得到緩解。治療組患者經(jīng)中醫(yī)辨證論治第4、8周末后，CRH、ACTH水平均顯著低于同期對照組水平。可見，中醫(yī)治療較單純西藥治療對患者腦腸肽的影響也更顯著。

本研究的不足之處為樣本量偏小，隨訪時間不夠長，尚未長期統(tǒng)計兩組患者治療過程中的療效情況及不良反應(yīng)，有待于進一步研究。

[參考文獻]

[1] Dothel G， Barbaro MR， Raschi E，et al.Advancements in drug development for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Expert Opin Investig Drugs，2018， 27（3）：251-263.

[2] Li CY，Ain Mohd Tahir N，Li SC.A systematic review of integrated traditional Chinese and Western medicine for managing irritable bowel syndrome[J].Am J Chin Med， 2015，43（3）：385-406.

[3]黨玲，楊劍，曹娟，等.陜西銅川地區(qū)居民腸易激綜合征流行病學(xué)調(diào)查研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（3）：374-376.

[4] Drossman DA，Hasler WL.Rome IV-Functional GI Disorders： Disorders of Gut-Brain Interaction[J]. Gastroenterology，2016，150（6）：1257-1261.

[5]張聲生，魏瑋，楊儉勤.腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）[J].中醫(yī)雜志，2017，58（18）：1614-1620.

[6]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸功能性疾病協(xié)作組.中國腸易激綜合征專家共識意見（2015年，上海）[J].中華消化雜志，2016，36（5）：299-312.

[7] Francis CY，Morris J，Whorwell PJ.The irritable bowel severity scoring system： a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress[J].Aliment Pharmacol Ther，1997，11（2）：395-402.

[8]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：134-143.

[9]孫麗珍，羅文舟，岳勝利，等.國醫(yī)大師徐景藩從“氣”論治便秘經(jīng)驗[J].江蘇中醫(yī)藥，2016，48（9）：18-20.

[10]劉歡，張孟歷，于猛，等.醋制香附揮發(fā)油抗抑郁活性及化學(xué)成分分析[J].藥物評價研究，2020，43（3）：436-442.

[11]宋美卿，仝立國，賈力莉，等.疏肝行氣對藥“香櫞-佛手”對抑郁大鼠行為學(xué)及海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中國藥物與臨床，2021，21（5）：737-740.

[12]吳麗，王麗麗，費文婷，等.芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷對小鼠疼痛模型的鎮(zhèn)痛作用及對β-EP、PGE_2的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（3）：915-918.

[13] Fan R，Huang X，Wang Y，et al.Ethnopharmacokinetic- and activity-guided isolation of a new antidepressive compound from fructus aurantii found in the traditionalchinese medicine chaihu-shugan-san： a new approachand its application[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：607584.

[14]李陳雪，楊玉赫，冷德生，等.枳殼化學(xué)成分及藥理作用研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，21（2）：158-161.

[15]李玉國，姜立娟，崔巍，等.雞內(nèi)金的功效、應(yīng)用及用量研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2021，37（4）：930-933.

[16] Lee C，Doo E，Choi JM，et al.The Increased Levelof Depression and Anxiety in Irritable Bowel SyndromePatients Compared with Healthy Controls：Systematic Review and Meta-analysis[J].J Neurogastroenterol Motil，2017，23（3）：349-362.

[17]田海華，陳壽林，徐國安，等.ACTH、CORT、IL-18、TNF-α預(yù)測抑郁癥的臨床應(yīng)用價值分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，17（2）：101-104.

[18]Emery DC，Shoemark DK，Batstone TE，et al.16S rRNA Next Generation Sequencing Analysis Shows Bacteria in Alzheimer's Post-Mortem Brain[J].Front Aging Neurosci，2017，9：195.

[19]Tache Y，Larauche M，Yuan PQ，et al.Brain and Gut CRF Signaling： Biological Actions and Role in the Gastrointestinal Tract[J].Curr Mol Pharmacol，2018， 11（1）：51-71.

[20]余良，謝潔如，李建峰，等.腹瀉型腸易激綜合征肝郁脾虛證中藥內(nèi)服法研究進展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（11）：36-41.

[21]汪春運.黛力新的臨床應(yīng)用[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2016，29（4）：314-317.

（收稿日期：2021-08-31）