被搶購(gòu)的HPV疫苗

周鑫雨

24歲的上海姑娘王涵沒(méi)想到，搶演唱會(huì)門票的盛況會(huì)在預(yù)約HPV九價(jià)疫苗時(shí)重現(xiàn)。

4月19日中午時(shí)分，私立醫(yī)院和睦家的工作人員就在疫苗預(yù)約群中發(fā)了搶購(gòu)鏈接，50支左右的量，13點(diǎn)30分開(kāi)搶。王涵提前5分鐘打開(kāi)購(gòu)買頁(yè)面，加購(gòu)了5000元的九價(jià)套餐。到點(diǎn)了，付款頁(yè)面隨即變成了加載中的一片空白，幾秒后，“無(wú)貨”兩個(gè)字跳了出來(lái)。王涵不死心，繼續(xù)刷新著頁(yè)面，十多分鐘后，她撿了個(gè)“漏”。付完款那刻，王涵覺(jué)得“完成了人生一件大事”。

去年4月，內(nèi)蒙古鄂爾多斯成為內(nèi)地免費(fèi)為13～18歲女生接種HPV疫苗的第一城。如今，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)12個(gè)省市政府招標(biāo)采購(gòu)，免費(fèi)為民眾接種二價(jià)HPV疫苗。

5月30日，國(guó)家衛(wèi)生健康委召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)主任委員、中國(guó)疾控中心慢性病首席專家王臨虹提到，“國(guó)家將促進(jìn)免費(fèi)HPV疫苗接種政策覆蓋更多人群。同時(shí)，加大多部門協(xié)作力度，逐步解決HPV疫苗供應(yīng)不足等問(wèn)題，努力滿足接種需求?！?/p>

疫苗供應(yīng)不足背后，涉及廠商的生意、接種規(guī)范的修正，以及預(yù)防觀念的改變等諸多問(wèn)題。

4月初，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組（SAGE）宣布了一項(xiàng)會(huì)議結(jié)果稱：“單劑量HPV疫苗即可提供可靠的保護(hù)，與2劑或3劑的接種方案效果相當(dāng)?！蓖瑫r(shí)SAGE建議，各國(guó)可為9～14歲的女孩和15～20歲的婦女選擇1劑或2劑的接種方案。

HPV疫苗是預(yù)防由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染引起宮頸癌的重要舉措。HPV疫苗的價(jià)數(shù)，是指疫苗能夠預(yù)防的HPV病毒亞型種類。目前市面上流通的HPV疫苗包括二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)三種。通常，HPV疫苗接種的劑數(shù)為3劑。

二價(jià)疫苗能夠預(yù)防16型和18型HPV引發(fā)的近70%宮頸癌，四價(jià)疫苗在此基礎(chǔ)上增加了對(duì)6型和11型兩種HPV病毒的防護(hù)。九價(jià)疫苗在四價(jià)疫苗基礎(chǔ)上，增加了對(duì)5種能引發(fā)20%宮頸癌病毒亞型的預(yù)防，是目前世界上防護(hù)HPV病毒范圍最廣的疫苗。

國(guó)內(nèi)的HPV疫苗市場(chǎng)曾長(zhǎng)期被英國(guó)葛蘭素史克和美國(guó)默沙東壟斷。今年3月，沃森旗下的畢赤酵母重組蛋白宮頸癌二價(jià)疫苗“沃澤惠”獲批上市。在此之前，2020年元旦，萬(wàn)泰和廈門大學(xué)共同研發(fā)的大腸桿菌重組蛋白宮頸癌二價(jià)疫苗“馨可寧”獲得國(guó)家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，單支簽發(fā)價(jià)為329元。

世衛(wèi)組織宣布一到兩劑的接種方案后，4月14日至4月25日，萬(wàn)泰的股價(jià)跌了20%，默沙東的中國(guó)代理智飛生物股價(jià)則跌了31%。沃森也受牽連，4月19日到25日，股價(jià)持續(xù)下跌了五個(gè)交易日。

從臨床試驗(yàn)來(lái)看，單劑量接種具有同等防護(hù)效果的說(shuō)法有據(jù)可查。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)、“馨可寧”研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員張軍接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示：“目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果在很大程度上顯示單劑接種的防護(hù)效果在短期內(nèi)與二三劑相當(dāng)?！?/p>

2018年6月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助、西雅圖華盛頓大學(xué)教授領(lǐng)銜了一項(xiàng)歷時(shí)兩年半，跟蹤了2275名接種單劑量HPV疫苗女性的研究。研究結(jié)果表明，兩年半后，HPV抗體的留存率有98%。另一項(xiàng)2020年2月發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所刊》上的跟蹤研究表明，134人在單次接種葛蘭素史克的二價(jià)疫苗希瑞適后，對(duì)HPV感染的預(yù)防作用與接種2劑或3劑相當(dāng)，并且可持續(xù)至少7年。接種HPV疫苗時(shí)，第一針與第二針之間通常間隔1～2個(gè)月，第二針與第三針之間間隔6個(gè)月。

然而HPV疫苗作用持續(xù)的理想時(shí)間是不少于40年。張軍做了個(gè)假設(shè)：“如果在10歲接種了疫苗，就要保證它從初次性生活到50歲左右的HPV病毒感染頻發(fā)期，依然具有防護(hù)作用。”而目前的研究無(wú)法證明單劑接種的長(zhǎng)期有效防護(hù)期與多劑接種相當(dāng)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所感染和免疫流行學(xué)高級(jí)研究員Aimée Kreimer也指出，單劑接種效果可持續(xù)的時(shí)間需要更多的研究佐證。

就中國(guó)內(nèi)地而言，國(guó)產(chǎn)疫苗能部分緩解供應(yīng)緊張的態(tài)勢(shì)，但2021年9月發(fā)布的《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識(shí)》提到，國(guó)內(nèi)目前HPV疫苗免疫覆蓋率較低，青少年人群接種率小于3%，全人群接種率小于6%。由于供不應(yīng)求，像王涵一樣需要靠搶和運(yùn)氣才能打上疫苗的情況時(shí)常出現(xiàn)。去年，42萬(wàn)人參加深圳第二次九價(jià)HPV疫苗搖號(hào)，最后僅7093人中簽，幾率不足1.7%。

2022年3月12日，部分適齡女生在海南省?？谑虚L(zhǎng)流中心衛(wèi)生院免費(fèi)接種第一劑次二價(jià)HPV疫苗。圖/中新?

“26歲前不打九價(jià)，之后就再也沒(méi)機(jī)會(huì)了?！奔磳⒃?1月年滿26歲的上海姑娘劉思不斷在社交媒體上刷到類似訊息。但由于疫情，她所在的小區(qū)自3月24日起封控了近兩個(gè)月。“再不接種九價(jià)，自己的人生都會(huì)有缺憾。”那兩個(gè)月里，她時(shí)常被臨近26歲的接種焦慮包圍。

6月1日，上海正式復(fù)工復(fù)產(chǎn)。劉思第一時(shí)間給復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院打了預(yù)約電話。但對(duì)方告訴她，要打上九價(jià)，還得排1～2年的隊(duì)。

對(duì)國(guó)內(nèi)的女性來(lái)說(shuō)，九價(jià)疫苗的接種恐慌，大多是在接近26歲時(shí)產(chǎn)生的。默沙東是九價(jià)HPV疫苗的全球獨(dú)家生產(chǎn)廠商。2018年，默沙東九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)內(nèi)地獲批，接種范圍是16～26歲的女性。

HPV疫苗在中國(guó)內(nèi)地的獲批的適用人群與其他國(guó)家并不完全一致。在美國(guó)，食品藥品監(jiān)督管理局將九價(jià)的適用范圍擴(kuò)大到9～45歲的男女性。另有許多國(guó)家允許年齡超過(guò)26歲、甚至超過(guò)45歲的男女性在私立醫(yī)院接種九價(jià)疫苗。張軍分析說(shuō)，由于研發(fā)遲、上市晚，研究數(shù)據(jù)的缺失，讓九價(jià)疫苗在內(nèi)地的適用范圍受到更嚴(yán)格的管制。

張軍解釋，默沙東的九價(jià)疫苗此前的東亞人群臨床數(shù)據(jù)集中于16～26歲，這也是超出該年齡段的人群在內(nèi)地暫未獲批接種的原因，“但這并不代表在其他年齡段接種九價(jià)不具有防護(hù)效果”。中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸癌病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）主任委員魏麗惠說(shuō)，目前我國(guó)正在進(jìn)行HPV預(yù)防性疫苗多樣人群的臨床試驗(yàn)，包括已上市的九價(jià)疫苗擴(kuò)大年齡段以及年輕男性的臨床試驗(yàn)，一些國(guó)產(chǎn)HPV疫苗也正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的階段。張軍補(bǔ)充說(shuō)，只要接種后性生活規(guī)范并注意防護(hù)，推遲后續(xù)針劑的接種并不會(huì)對(duì)防護(hù)作用產(chǎn)生太大影響。

但諸多研究證明，越早接種，HPV疫苗的防護(hù)效果更好。2022年3月，一項(xiàng)發(fā)表在自然出版集團(tuán)旗下期刊《疫苗》上的研究指出，10～14歲青少年群體接種HPV疫苗后相關(guān)抗體表現(xiàn)普遍優(yōu)于18～53歲成年人，這意味著HPV疫苗能在青少年人群中產(chǎn)生更好的防護(hù)效果。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，青少年疫苗接種者結(jié)合抗體的持久性比成年人更強(qiáng)。世衛(wèi)組織也建議，應(yīng)該為9～14歲的女孩優(yōu)先接種疫苗?！安灰獮榱说染艃r(jià)而延期接種，二價(jià)和四價(jià)的防護(hù)力是足夠的?！蔽蝴惢莞嬖V《中國(guó)新聞周刊》。

海內(nèi)外獲批人群的差異，讓不少超過(guò)26歲的群體愿意花高價(jià)出國(guó)接種九價(jià)疫苗。去年，在一家跨境貿(mào)易公司日本總部做市場(chǎng)分析工作的蕭林，經(jīng)歷了兩個(gè)多月的等待，終于在東京一家私立醫(yī)院排到了號(hào)。原以為接種者都是日本人，但她和“十多個(gè)接種者就用中文聊上了”——搶九價(jià)疫苗的對(duì)手仍然是搶苗不得的中國(guó)人。

但即便在海外，醫(yī)院對(duì)待九價(jià)疫苗的態(tài)度依然審慎。默沙東在其官網(wǎng)發(fā)布的“HPV疫苗接種建議”中提到：“所有 27 至 45 歲成人應(yīng)與臨床醫(yī)生共同決策討論，以確定是否應(yīng)該接種九價(jià)疫苗?！泵绹?guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）解釋，這個(gè)年齡段的成年人大多已經(jīng)感染了HPV，且疫苗能提供的防護(hù)相較于9～26歲人群更為有限，“HPV疫苗只能夠預(yù)防新的感染，但無(wú)法治療已有的感染”。接種前，蕭林也被日本醫(yī)生多次告知，由于上市晚，九價(jià)疫苗的測(cè)試結(jié)果目前只能保證7年以上的有效防護(hù)期。·

不只對(duì)于女性，也有研究證實(shí)，HPV四價(jià)疫苗和九價(jià)疫苗對(duì)男性同樣具有保護(hù)作用。美國(guó)CDC早前的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，四價(jià)疫苗防護(hù)范圍囊括的6型和11型HPV病毒，是引發(fā)男女性90%尖銳濕疣的罪魁禍?zhǔn)?。但加拿大兒科協(xié)會(huì)、傳染病和免疫委員會(huì)在2018年更新的《兒童青少年HPV疫苗使用建議》指出，相較于四價(jià)，男性能從九價(jià)疫苗另外的5種血清型中獲益不多，畢竟這5種病毒只能引發(fā)不到1%的口咽癌。

2015年，美國(guó)CDC下轄的免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)建議將九價(jià)HPV疫苗納入國(guó)家免疫計(jì)劃。一年后，CDC將二價(jià)和四價(jià)疫苗從采購(gòu)名單中剔除。CDC解釋稱，這是因?yàn)槊绹?guó)尖銳濕疣的發(fā)病率比宮頸癌更高，采購(gòu)九價(jià)疫苗不失為符合國(guó)情的選擇。而且，這也與美國(guó)自身的經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度相關(guān)。

除了現(xiàn)有的幾種HPV疫苗，國(guó)內(nèi)十一價(jià)、十四價(jià)、十五價(jià)HPV疫苗目前都在研發(fā)之列。作為國(guó)內(nèi)十五價(jià)HPV疫苗的研發(fā)方之一，遼寧成大生物股份有限公司介紹，十五價(jià)疫苗在九價(jià)基礎(chǔ)上，可以預(yù)防全部高危型和與尖銳濕疣相關(guān)的HPV病毒。張軍透露：“預(yù)計(jì)未來(lái)2～4年時(shí)間，我們有可能看到國(guó)產(chǎn)九價(jià)宮頸癌疫苗上市。10年之內(nèi)，更高價(jià)型的疫苗也很有可能面世?！?/p>

2020年7月，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院學(xué)者艾米麗·漢堡等人通過(guò)對(duì)48個(gè)接受全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）援助的國(guó)家進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)具有交叉保護(hù)效果的二價(jià)HPV疫苗在63%～83%的低收入和中收入國(guó)家中比九價(jià)更具性價(jià)比。

漢堡等人的研究推演出了這樣一組數(shù)據(jù)：到2100年，在48個(gè)Gavi援助國(guó)疫苗接種率達(dá)到70%的情況下，具有交叉保護(hù)效果的二價(jià)疫苗能避免1720萬(wàn)例宮頸癌，與九價(jià)避免的1850萬(wàn)例數(shù)量相當(dāng)。

“大多數(shù)集中采購(gòu)和具有公共免疫計(jì)劃的國(guó)家，每劑HPV疫苗的支出都不會(huì)超過(guò)30美元。”加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥流行病學(xué)系主任和腫瘤學(xué)系主任Eduardo Franco將疫苗分銷視作一種規(guī)模經(jīng)濟(jì)，只要覆蓋率越高，通過(guò)集中采購(gòu)就能把單位成本降下來(lái)。

但在供不應(yīng)求的現(xiàn)狀下，大幅降價(jià)或許只能等待“專利懸崖”的到來(lái)。中國(guó)貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所國(guó)內(nèi)專利處副處長(zhǎng)林遠(yuǎn)成告訴《中國(guó)新聞周刊》，所謂的“專利懸崖”，指專利一旦到期，技術(shù)和產(chǎn)品被大量復(fù)制后，制藥廠和相關(guān)商業(yè)機(jī)構(gòu)的銷售額和利潤(rùn)就會(huì)急劇下降。

2006年～2008年，這是不同機(jī)構(gòu)和廠商在中國(guó)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)HPV疫苗相關(guān)專利的第一個(gè)井噴期。研究發(fā)現(xiàn)，全球43%的HPV疫苗相關(guān)專利都在華申請(qǐng)，美國(guó)位居第二，占據(jù)了28%?！吨腥A人民共和國(guó)專利法》規(guī)定，發(fā)明專利權(quán)的期限為20年。這也意味著，等到2026年～2028年，大量HPV疫苗相關(guān)專利就會(huì)失效。

但接種完HPV疫苗，并不意味著防治的結(jié)束。一名因感染HPV病毒而患上宮頸癌的病人，頭十年甚至二十年，會(huì)像健康的人一樣生活。2003年，由8個(gè)公共衛(wèi)生國(guó)際組織共同成立的宮頸癌預(yù)防聯(lián)盟出版了一份《宮頸癌預(yù)防情況說(shuō)明書(shū)》，里面指出，持續(xù)感染高危型HPV產(chǎn)生的宮頸前體病變，發(fā)展成癌癥通常要7～20 年。病變期一過(guò)，患者某一天可能會(huì)發(fā)現(xiàn)自己的陰道開(kāi)始接觸性出血，腰骶部也常常疼痛。

但很少有人會(huì)在這個(gè)階段在意自己身體的變化。大部分HPV是通過(guò)性傳播感染，對(duì)“性”的諱莫如深讓許多女性錯(cuò)過(guò)了宮頸癌篩查的最佳時(shí)機(jī)。

“有性生活的女性，一生中有80%被HPV感染的概率，這不是作風(fēng)問(wèn)題，而是正常的普遍的現(xiàn)象?！蔽蝴惢莞嬖V《中國(guó)新聞周刊》，“宮頸癌不像其他大多的癌癥，是可以通過(guò)定期篩查發(fā)現(xiàn)癌前病變，并通過(guò)積極治療進(jìn)行有效預(yù)防的。因此也有必要消除病恥感，建立人們定期篩查的意識(shí)。”

在意大利，所有25歲到64歲的女性，每隔3年都會(huì)收到一封來(lái)自國(guó)家衛(wèi)生局的郵件。上面寫著宮頸癌涂片檢查的程序、應(yīng)檢時(shí)間，以及地點(diǎn)。類似的，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)于2021年4月22日修訂的《預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌指南》建議，宮頸癌篩查應(yīng)從25歲開(kāi)始，每5年進(jìn)行一次。而日本國(guó)家癌癥中心將宮頸癌篩查的年齡提早到20歲，頻率增加到每2年一次。

在2025年底達(dá)到50%的適齡婦女宮頸癌篩查率，是國(guó)家衛(wèi)健委制定的短期目標(biāo)。2021年，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《宮頸癌篩查工作方案》顯示，國(guó)內(nèi)宮頸癌篩查的對(duì)象將涵蓋35～64周歲的婦女。

這并不是一個(gè)容易實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。魏麗惠認(rèn)為，首要保證處于35～45周歲這一癌變高峰期的女性的篩查。但對(duì)個(gè)體而言，只要開(kāi)始有性生活，就最好自主做定期篩查。成年女性即便接種了HPV疫苗，篩查依然重要，畢竟存在接種前就感染病毒的可能。

根據(jù)WHO的建議，截至2030年，全球女性宮頸癌篩查覆蓋率應(yīng)該達(dá)到70%。今年4月國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的2021～2030年中國(guó)婦女兒童發(fā)展綱要的實(shí)施方案中再次提到這一數(shù)字。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所腫瘤流行病學(xué)研究室主任喬友林在接受媒體采訪時(shí)提到，“如果達(dá)不到這個(gè)數(shù)字，對(duì)疾病的控制是微不足道的”。

（應(yīng)采訪對(duì)象要求，文中王涵、劉思、蕭林均為化名）