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    阿托伐他汀通過(guò)NFATc1信號(hào)通路促進(jìn)大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合

    2022-07-07 04:45:04王琮仁孔長(zhǎng)庚郭祥金旭紅吳多慶范忠誠(chéng)
    臨床外科雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:X光依賴性成骨

    王琮仁 孔長(zhǎng)庚 郭祥 金旭紅 吳多慶 范忠誠(chéng)

    骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fractures,OPF)是臨床常見(jiàn)的骨科疾病,也是骨質(zhì)疏松癥終末階段,多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女及70歲以上老年人,發(fā)病率、致殘率均較高[1]。阿托伐他汀可抑制膽固醇合成,降低血液中脂蛋白膽固醇水平,常用于治療高膽固醇血癥及冠心病[2]。有研究認(rèn)為,阿托伐他汀可增加骨量并改善骨代謝指標(biāo),促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥病人成骨[3]。本研究建立大鼠OPF模型,觀察阿托伐他汀對(duì)其治療作用,并探討可能機(jī)制。

    對(duì)象與方法

    一、對(duì)象

    3月齡SPF級(jí)SD大鼠,雌性45只,體質(zhì)量(330±30)g,上海南方模式生物科技股份有限公司。許可證號(hào)SCXK(滬)2017-0010。

    二、方法

    1.藥物與試劑、儀器:阿托伐他汀鈣片,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051409,輝瑞制藥有限公司;兔抗大鼠活化T細(xì)胞核因子1(nuclear factor of activated T cells 1,NFATc1)、破骨細(xì)胞關(guān)聯(lián)受體(osteoclast associated receptor,OSCAR)、骨鈣素(osteocalcin,OCN)、I型膠原(I collagen,COL-I)一抗,美國(guó)R&D公司。EXA3000雙能X線骨密度儀,北京海富達(dá)科技有限公司;DM750顯微鏡,德國(guó)Leica公司。

    2.實(shí)驗(yàn)方法:(1)建立大鼠OPF模型[4]:40只大鼠背側(cè)入路于脊椎旁1 cm縱向切口,暴露卵巢后切除,術(shù)后注射青霉素;另取5只做假手術(shù),僅暴露卵巢不切除,其余操作同建模大鼠。術(shù)后1周檢測(cè)建模大鼠骨密度,經(jīng)雙能X線骨密度儀分析脛骨干骺端骨密度,與假手術(shù)大鼠比較,明確模型制備成功。術(shù)后4周麻醉大鼠,左側(cè)股骨外側(cè)切取縱向切口,暴露股骨后線鋸鋸斷,克氏針沿髓腔固定斷肢,閉合傷口。(2)分組及給藥[5]:40只OPF模型大鼠隨機(jī)分為模型組,實(shí)驗(yàn)A、B、C組,各10只。術(shù)后次日,實(shí)驗(yàn)A、B、C組灌喂阿托伐他汀生理鹽水溶液5 ml(分別含阿托伐他汀10、20、40 mg/kg),模型組灌喂等體積生理鹽水。每日1次,干預(yù)6周。(3)X光片觀察大鼠骨折愈合情況[6]:末次干預(yù)完成后次日,麻醉大鼠,經(jīng)X光掃描左側(cè)骨折股骨(50 kV、2.5 ms),觀察骨折愈合情況。由2名以上經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的研究員進(jìn)行獨(dú)立雙盲評(píng)分。(4)生物力學(xué)測(cè)試檢測(cè)骨痂生物力學(xué)性能[7]:X光片拍照結(jié)束后處死大鼠,取左側(cè)股骨固定于兩端,以骨痂處為加載點(diǎn),前端、后端跨距分別設(shè)置為8、20 mm,行三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn),記錄最大載荷、剛度。(5)HE染色觀察骨痂組織病理學(xué)變化[8]:生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,以骨折處為中心上下取8 mm×8 mm骨痂組織,分成兩份,一份置于-80 ℃冷凍,一份投入4%多聚甲醛中固定24小時(shí),切片,HE染色,光鏡下觀察骨痂組織病理變化。(6)免疫印跡法檢測(cè)骨痂組織NFATc1、OSCAR、OCN、COL-I蛋白表達(dá)量[9]:取冷凍保存骨痂組織,裂解、離心后定量蛋白,取少量樣本與上樣緩沖液混合,變性、離心取上清,電泳、轉(zhuǎn)膜,封閉2小時(shí)后與兔抗大鼠NFATc1、OSCAR、OCN、COL-I一抗(1∶500)混合,4 ℃冰箱過(guò)夜,洗膜后加入二抗(1∶2 000)室溫孵育,2小時(shí)后洗膜、發(fā)光、顯影,成像儀分析蛋白條帶,以GAPDH為內(nèi)參,分析蛋白表達(dá)水平。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    結(jié)果

    1.X光片評(píng)分比較:與模型組比較,實(shí)驗(yàn)組X光片評(píng)分升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且表現(xiàn)為劑量依賴性。見(jiàn)表1。

    表1 各組X光片評(píng)分比較

    2.生物力學(xué)測(cè)試結(jié)果的比較:與模型組比較,實(shí)驗(yàn)組最大載荷、剛度增加(P<0.05),且表現(xiàn)為劑量依賴性。見(jiàn)表2。

    表2 各組生物力學(xué)測(cè)試結(jié)果比較

    3.骨痂組織學(xué)觀察:HE染色結(jié)果顯示,模型組骨小梁方向性不明顯且較細(xì),成骨不活躍;相較于模型組,實(shí)驗(yàn)A、B、C組骨小梁較粗,部分成熟,存在明顯礦化,骨性骨痂較多,部分可見(jiàn)軟骨性及纖維性骨痂形成,骨外膜下可見(jiàn)成骨細(xì)胞形成骨小梁,表現(xiàn)為劑量依賴性。

    4.骨痂組織NFATc1、OSCAR蛋白表達(dá)量的比較:與模型組比較,實(shí)驗(yàn)組骨痂組織NFATc1、OSCAR蛋白表達(dá)量降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且表現(xiàn)為劑量依賴性。見(jiàn)表3,圖1。

    表3 各組骨痂組織NFATc1、OSCAR蛋白表達(dá)量比較

    圖1 4組大鼠骨痂組織NFATc1、OSCAR蛋白表達(dá)量

    5.骨痂組織OCN、COL-I蛋白表達(dá)量的比較:與模型組比較,實(shí)驗(yàn)組骨痂組織OCN、COL-I蛋白表達(dá)量升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且表現(xiàn)為劑量依賴性。見(jiàn)表4,圖2。

    表4 各組骨痂組織OCN、COL-I蛋白表達(dá)量比較

    圖2 4組大鼠骨痂組織OCN、COL-I蛋白表達(dá)量

    討論

    OPF是指不受外力或在輕微外力下導(dǎo)致的脆性骨折,多為粉碎性,可造成嚴(yán)重功能損傷[10]。骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多認(rèn)為與內(nèi)分泌失調(diào)、必需元素?cái)z入不足、成骨-破骨細(xì)胞失衡及遺傳等因素相關(guān),其中成骨-破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)失衡被認(rèn)為是重要機(jī)制之一[11]。骨折愈合是骨折處骨痂組織重建過(guò)程,成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分別調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收過(guò)程,二者平衡促成骨骼更新,但骨質(zhì)疏松病人破骨細(xì)胞增多而成骨細(xì)胞分化較少,骨折處骨形成受阻,愈合困難。

    本研究結(jié)果顯示,OPF大鼠模型經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)后X光片評(píng)分升高,最大載荷、剛度增加,且表現(xiàn)為劑量依賴性,提示阿托伐他汀可促進(jìn)骨折愈合,提升骨骼生物力學(xué)性能。阿托伐他汀是膽固醇合成限速酶,可抑制骨吸收相關(guān)酶活性,抑制破骨細(xì)胞生成分化,提升骨形成蛋白表達(dá)并提高其活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化及骨骼礦化,從而促進(jìn)骨形成。Zhou等[12]研究認(rèn)為,阿托伐他汀可抑制破骨細(xì)胞形成、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,從而增加去卵巢兔模型骨骼機(jī)械參數(shù),如最大載荷、剛度及能量吸收力,改善骨骼微結(jié)構(gòu),提示阿托伐他汀具有抗骨質(zhì)疏松活性。

    OSCAR是破骨細(xì)胞形成與分化過(guò)程中關(guān)鍵蛋白因子,作為免疫球蛋白受體,可相關(guān)銜接蛋白結(jié)合,使磷脂酶Cγ活化從而激活鈣離子信號(hào)分子,促進(jìn)NFATc1表達(dá)。NFATc1是破骨細(xì)胞形成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄蛋白,可調(diào)控抗酒石酸磷酸酶、降鈣素受體、蛋白酶K等破骨細(xì)胞分化相關(guān)蛋白表達(dá),其同時(shí)可與OSCAR啟動(dòng)區(qū)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,促進(jìn)OSCAR表達(dá),形成正反饋效應(yīng),與相關(guān)因子共同作用,促進(jìn)骨吸收。Kwak等[13]發(fā)現(xiàn),抑制OSCAR、NFATc1蛋白表達(dá)可抑制體外小鼠破骨細(xì)胞分化,抑制其功能,治療骨吸收過(guò)度導(dǎo)致的炎癥性骨病。COL-I是組成細(xì)胞外基質(zhì)的主要有機(jī)成分,同時(shí)在成骨分化過(guò)程中促進(jìn)成骨相關(guān)基因OCN的表達(dá),OCN是由成熟骨細(xì)胞分泌的非膠原蛋白,通常聚集在骨礦化峰期后,其與COL-I被認(rèn)為是骨形成中的重要生物學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,OPF大鼠模型經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)后NFATc1、OSCAR蛋白表達(dá)量降低,OCN、COL-I蛋白表達(dá)量升高,且表現(xiàn)為劑量依賴性,提示阿托伐他汀對(duì)OPF促進(jìn)愈合的作用可能是通過(guò)抑制NFATc1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

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