卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療Ⅳ期肺肉瘤樣癌1 例并文獻復習

趙會 張俊勇

1.山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院，山東 濟南 250000；2.山東第一醫(yī)科大學，山東 濟南 250000

肺癌在全球癌癥發(fā)病率中位居第1 位［1］，嚴重威脅人類的生命健康。肺癌又稱原發(fā)性支氣管肺癌，分為小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），其中NSCLC 約占全部肺癌類型的85%。肺癌早期影像學表現(xiàn)和臨床癥狀不典型，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是肺癌晚期。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC）是NSCLC 的一種，發(fā)病率很低［2］。研究發(fā)現(xiàn)PSC 患者的腫瘤組織和淋巴細胞中表達程序性死亡受體配體1（PD-L1），因此聯(lián)合免疫治療有可能成為PSC 治療的新選擇。本研究報告2021 年我院呼吸內科以卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯(lián)合貝伐珠單抗（安可達）、奈達鉑及培美曲塞方案治療1 例晚期肺肉瘤樣癌患者，并取得明顯的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，68 歲，身高170cm，體重76kg，BMI 26.30 kg/m2。主訴因持續(xù)性發(fā)熱2 月余，發(fā)現(xiàn)右肺病變2 天入院，體溫最高37.5℃，偶感乏力，無其他癥狀。2020 年12 月10 日于山東省冠縣人民醫(yī)院行胸部CT 檢查：右肺上葉占位并周圍多發(fā)結節(jié)，右側少量胸腔積液。患者就診我院之前未行其他治療。既往有高血壓病、腔隙性腦梗死、糖尿病病史。肺部查體無明顯陽性體征。住院后完善相關輔助檢查，血常規(guī)示：紅細胞為4.34×1012/L，血紅蛋白為137g/L，白細胞為8.20×109/L；血液生化：肝、腎功能、電解質正常。心電圖未見異常。肺部腫瘤標志物：癌胚抗原2.98ng/mL，NSCLC 相關抗原3.38ng/mL。2020 年12 月12 日于我院行胸部增強CT 示：肺上葉腫塊，大小約為6.1cm×5.9cm，考慮惡性腫瘤并右側胸膜受累，右肺中葉斜裂旁混合磨玻璃密度灶，右肺斜裂結節(jié)，見圖1。右側第10.11 后肋高密度灶，掃描野雙側腎上腺占位。2020 年12 月16 日行超聲引導下經(jīng)皮穿刺肺活檢，病理診斷：（右肺占位穿刺）查見分化差的癌，結合免疫組化結果，傾向為肉瘤樣癌，具有腺癌的免疫表型。免疫組化：CK7（+），CK5/6（-），P40（-），TTF1（-），NapsinA（-），CEA（-），Ki67+（90%），CD56（-），Syn（-），CK（AE1/AE3）（+），Vimentin（+），WT-1（-），CR（-），CK8/18（+），LCA（-），PSA（-）。分子檢測：PDL-1mRNA表達水平：15.00%，TP53 突變頻率為4.53%。最終診斷為：右肺肉瘤樣癌。

2020 年12 月26 日分別于第一天（d1）給予患者培美曲塞900mg+第二天至第四天（d2-4）給予患者奈達鉑40mg 化療，三個星期后入院行胸部強化CT 示病灶較前增大，病灶長徑增加20%以上，并出現(xiàn)新病灶，療效評價為PD（見圖2）。調整治療方案后分別于2021 年1 月19 日、2 月18 日、3 月28 日、4 月27 日給予患者第2、3、4、5 周期化療，方案為：卡瑞利珠單抗200mg+貝伐珠單抗500mg+培美曲塞900mg d1+奈達鉑40mg d2-4?；? 周期后、4 周期后和5 周期后復查胸部增強CT 顯示目標病灶逐漸減小（分別見圖3、4、5）。按照腫瘤免疫治療療效評價RESCIST1.1 標準進行療效評估為PR。于呼吸科化療過程中肺部腫瘤血清學指標變化趨勢見表1。

表1 化療過程中肺部血清腫瘤標志物水平變化過程

圖2 化療第1 周期后入院復查胸部CT（2021 年1 月18 日）

圖3 化療2 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年2 月18 日）

圖4 化療4 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年4 月26 日）

圖5 化療5 周期后胸部CT 表現(xiàn)（2021 年6 月5 日）

2 討論

PSC 約占所有NSCLC 的1%，癌細胞外觀呈梭形細胞或者巨細胞，臨床表現(xiàn)與其他類型的NSCLC 相似［3］。據(jù)調查PSC 的發(fā)生與吸煙、接觸化學物質和免疫抑制劑等有關［2］。早期PSC 難以診斷，常常通過病理活檢方法協(xié)助確診。對于早期局限性NSCLC 首選手術治療，手術不能完全根治的病灶則聯(lián)合放化療。目前鉑類制劑聯(lián)合吉西他濱、培美曲塞、紫杉醇等是治療NSCLC 的一線方案。靶向治療和免疫治療逐漸進入人們視野并在實踐中取得良好的治療效果［4］。一項關于中國對52 家醫(yī)院進行的3 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，進行常規(guī)化療聯(lián)合免疫治療非鱗狀NSCLC 患者能夠顯著提高肺癌患者的生存期和生活質量［5］。

研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞是多作用靶點的抑制葉酸合成的抗腫瘤藥，顯示出良好的NSCLC 治療效果［6］。Lu 等［7］的研究表明培美曲塞能夠通過改變NSCLC 細胞中的胸苷酸合成酶（TS）的活性來上調PD-L1 的表達，能夠有效提高NSCLC 患者的總生存率，目前已經(jīng)普遍應用于臨床［8］。奈達鉑是與順鉑相似的鉑類制劑，具有毒性低、化療譜廣、耐藥率低、聯(lián)合培美曲塞可顯著提高肺癌患者預后的特點［9］，對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)腫瘤等均顯示有效［10］。多項試驗研究表明奈達鉑治療NSCLC效果好，毒副作用低且有效延長患者生存率［11-13］，奈達鉑還能夠降低耐藥性，聯(lián)合用藥提高治療效果［14］。卡瑞利珠單抗是人源性新型的免疫球蛋白G4（IgG4）型單克隆抗體（mAb），可阻斷PD-1 和程序性死亡分子配體1（PD-L1）的相關通路，調節(jié)患者的抗腫瘤免疫功能。艾瑞卡可用于治療多種惡性腫瘤［15］。研究表明，艾瑞卡聯(lián)合化療治療非鱗狀NSCLC 臨床獲益許多。貝伐珠單抗是一種血管內皮生長因子（VEGF）的抑制性單克隆抗體，阻斷腫瘤組織血管的生成發(fā)揮抗腫瘤作用［16］。金偉［17］通過對62 例NSCLC 的研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案效果好。

目前NSCLC 已經(jīng)進入免疫治療和靶向治療時代，但PSC 的治療方案尚在探索階段。免疫治療可以用于PDL-1 高表達的患者。本例病例患者經(jīng)過5 個周期的相關治療，肺部靶病灶明顯減小。本過程用藥方案可初步了解PSC 的臨床治療效果，為臨床進一步指導PSC的治療積累經(jīng)驗?；颊呤欠駮羞M一步的病情變化及不良反應的出現(xiàn)，需要進一步隨訪。