血小板-淋巴細(xì)胞比預(yù)測宮頸癌患者預(yù)后的Meta 分析

歐靖華 賀小燕

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，其在發(fā)展中國家的發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第二位，僅次于乳腺癌，死亡率僅次于乳腺癌和肺癌，位居第三［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球2015 年罹患宮頸癌的女性約53 萬，而我國約占1/5，近三萬人死于宮頸癌［2］。現(xiàn)已明確宮頸癌的發(fā)生與人乳頭狀病毒感染密切相關(guān)，手術(shù)、放療、化療作為其主要治療方案，可明顯改善患者的遠(yuǎn)期生存期，但對于患者預(yù)后的判斷仍缺乏有效的生物學(xué)指標(biāo)［3］。腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)目前被認(rèn)為參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個過程，同時也被認(rèn)為是一種潛在的可實(shí)現(xiàn)的用于判斷腫瘤患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物［4］。作為系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的成員，血小板、淋巴細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的進(jìn)展存在一定的關(guān)系［5］。已有研究證實(shí)，血小板-淋巴細(xì)胞比（platelet lymphocyte ratio，PLR）可能成為判斷腫瘤患者預(yù)后結(jié)果的有效指標(biāo)［6］，但結(jié)論仍缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在采用循證醫(yī)學(xué)的方法評估PLR 與宮頸癌患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo)的關(guān)系，以期為臨床判斷患者預(yù)后提供有力證據(jù)。

1 材料及方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、the Cochrane Library、Web of Science，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP database），檢索時限均從建庫開始至2020 年5 月31 日。查找血小板-淋巴細(xì)胞比與宮頸癌患者遠(yuǎn)期生存資料相關(guān)的文獻(xiàn)。英文檢索詞為：cervical cancer，cervical neoplasm，cervical tumor，platelet lymphocyte ratio，PLR，clinical outcome，prognosis，overall survival，progression-free survival 等。中文檢索詞包括宮頸癌、宮頸惡性腫瘤、血小板-淋巴細(xì)胞比、遠(yuǎn)期生存、預(yù)后、總生存期、無疾病進(jìn)展期等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)明確診斷為宮頸癌；②獲取血小板-淋巴細(xì)胞比數(shù)據(jù)前患者未接受任何形式的治療，包括手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)中藥治療等；③研究中明確報道了血小板-淋巴細(xì)胞比與宮頸癌患者OS、PFS 任一結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系；④納入的文獻(xiàn)全文可獲取，且發(fā)表語言為中文或者英語。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)中未明確報道PLR 與宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系，經(jīng)聯(lián)系作者后仍未獲取相關(guān)原始數(shù)據(jù)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述、摘要、動物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者按照預(yù)定好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，發(fā)生爭議時商議后決定。首先閱讀題目及摘要進(jìn)行排除和納入，其次閱讀全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。納入研究的數(shù)據(jù)提取統(tǒng)一錄入預(yù)先設(shè)計(jì)好的Excle 表格，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：①基本資料：作者、發(fā)表年限、國家或地區(qū)、樣本量、腫瘤FIGO 分期、接受的干預(yù)措施及隨訪時間；②臨床結(jié)局指標(biāo)包括：總生存期（overall survival，OS），無基本進(jìn)展期（progression-free survival，PFS）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名研究者對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價。質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)采用Newcastle Ottawa quality assessment scale（NOS）評分表［7］，主要內(nèi)容為：①選擇偏移（1～4 分），可比性（1～2 分）和利益沖突（1～3 分）。納入的文獻(xiàn)NOS 評分最高為9 分，得分大于7 分的文獻(xiàn)被認(rèn)為質(zhì)量較高，否則為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta 分析將通過STATA 12.0 軟件實(shí)現(xiàn)。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果I2＜50%或P＞0.05 被認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，將采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，否則將采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對研究中報道的HR（Hazard ratios）值進(jìn)行合并，并根據(jù)合并的HR 值及其95%CI（95%confidence interval）判斷PLR 對宮頸癌患者遠(yuǎn)期生存的影響。同時采用漏斗圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 根據(jù)預(yù)先制定的檢索策略對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，共納入文獻(xiàn)1 927 篇，Endnote 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)1 218 篇，閱讀文題及摘要排除文獻(xiàn)532 篇，獲取全文后根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容排除167 篇，最終納入10 篇研究進(jìn)行Meta 分析。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入10 項(xiàng)［8-17］研究進(jìn)行Meta 分析，均為病例對照研究。納入的研究來自中國的最多（6 項(xiàng)，占60%），其次為日本2 項(xiàng)，土耳其、韓國各1 項(xiàng)。納入的研究中樣本量從36 例至795 例不等，總計(jì)宮頸癌患者3 426 例。納入的研究中6 項(xiàng)研究報道的腫瘤分期為Ⅰ～Ⅱ期，其余研究納入了Ⅲ～Ⅳ期的患者，這些患者均接收了手術(shù)或者放療或者放化療的干預(yù)。同時納入的研究NOS 評分均大于7 分，提示納入的研究質(zhì)量普遍較高。

2.3 Meta 分析

2.3.1 PLR 與宮頸癌患者總生存期。納入的研究中9項(xiàng)報告PLR 與宮頸癌患者總生存期的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=41.5%，P=0.081，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta 分析結(jié)果顯示：PLR 越高宮頸癌患者總生存期越差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.39，95%CI：1.18～1.64，P=0.001）。見圖2。

圖2 PLR 與宮頸癌患者OS 關(guān)系的Meta 分析

2.3.2 PLR 與宮頸癌患者無疾病進(jìn)展期。納入的研究中6 項(xiàng)報告了PLR 與宮頸癌患者無疾病進(jìn)展期的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示I2=41.9%，P=0.112，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示PLR 越高宮頸癌患者無疾病進(jìn)展期越差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.46，95%CI：1.20～1.76，P=0.001）。見圖3。

圖3 PLR 與宮頸癌患者PFS 關(guān)系的Meta 分析

2.3.3 納入研究的發(fā)表偏倚。對納入的研究采用漏斗圖評價其發(fā)表偏倚，結(jié)果提示報告了OS 與PFS 的文獻(xiàn)均向漏斗圖尖端匯聚，提示本Meta 分析納入的研究不存在發(fā)表偏倚，即不存在陰性結(jié)果未被發(fā)表的情況。見圖4、圖5。

圖4 OS 的研究漏斗圖

圖5 PFS 的研究漏斗圖

3 討論

血小板被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生的血管內(nèi)皮生長因子的形成相關(guān)，這一作用在腫瘤新生血管的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的增長尤為重要［18］。粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比（Neutrophillymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比均可在臨床較易獲得而且易于觀察，因此NLR 和PLR 被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的簡單生物學(xué)標(biāo)記物［19］。Ethier JL 等［20］的研究證實(shí)NLR 超過2.95 將與婦科腫瘤患者的OS（HR=1.65，95%CI：1.44～1.89，P＜0.001）和PFS（HR=1.57，95%CI：1.35～1.82，P＜0.001）密切相關(guān)。同時PLR 被認(rèn)為是用來評估腫瘤患者生存狀態(tài)及預(yù)后的準(zhǔn)確的、容易獲得的且低成本的預(yù)測因子。

本研究結(jié)果顯示，PLR 越高宮頸癌患者OS 與PFS越差。近年來較多的研究證實(shí)了PLR 與實(shí)體腫瘤患者生存資料的相關(guān)性，在肺癌［21］、結(jié)直腸癌［22］、乳腺癌［23］和喉癌［24］患者中，PLR 越高患者的死亡率會進(jìn)一步增加，本研究進(jìn)一步評估了PLR 與宮頸癌患者預(yù)后資料的相關(guān)性，研究結(jié)果與以上研究結(jié)論相近。

本研究存在以下局限性：①由于語言限制本Meta分析僅納入了中文和英文的發(fā)表的研究，可能會引起出現(xiàn)發(fā)表偏倚的風(fēng)險更大；②根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)本研究僅納入了10 項(xiàng)病例對照研究，研究結(jié)論還行進(jìn)一步大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)；③納入的研究中患者的年齡、種族、具體治療措施未詳細(xì)報告，因此可能會影響這些因素對患者預(yù)后的判斷。

綜上所述，PLR 越高宮頸癌患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局越差，PLR 具有準(zhǔn)確、簡單易得的特點(diǎn)，可作為預(yù)測宮頸癌患者預(yù)后的有效指標(biāo)。但是未來研究仍需進(jìn)一步明確PLR 影響宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)機(jī)制及更多潛在價值。