膈肌超聲評(píng)估新斯的明與舒更葡糖鈉拮抗后肌松殘余的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)

陳 穎，張羽冠，易 杰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

術(shù)后肌松殘余(postoperative residual curarisation，PORC)是指手術(shù)結(jié)束后，患者在麻醉蘇醒期由于肌松藥或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)殘余導(dǎo)致肌力的不完全恢復(fù)，其發(fā)生率居高不下[1-2]。PORC還可以引起呼吸道梗阻、術(shù)后低氧、高二氧化碳血癥等問(wèn)題[3-4]。臨床肌松殘余通常采用拇內(nèi)收肌四個(gè)成串刺激(train of four，TOF)方法監(jiān)測(cè)[5]。但由于TOF監(jiān)測(cè)需要初始化和基線校準(zhǔn)，清醒狀態(tài)下會(huì)引起患者不適感，且患者手臂置于手術(shù)單下方身體兩側(cè)時(shí)，手臂的移動(dòng)會(huì)干擾電信號(hào)傳導(dǎo)，因此并未常規(guī)用于圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)[6]。此外，TOF監(jiān)測(cè)主要針對(duì)外周小肌群，其功能恢復(fù)與膈肌不同，并不能反映擔(dān)負(fù)呼吸功能60%以上的膈肌的恢復(fù)[7]。膈肌超聲測(cè)量膈肌厚度變化率(thickening fraction，TF)和膈肌移動(dòng)度(diaphragm excursion，DE)已被證實(shí)與跨膈壓相關(guān)，可反映膈肌肌力，其評(píng)估PORC的可行性也得到了證實(shí)[8-10]。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，膈肌超聲深呼吸時(shí)TF、DE與TOF比率(TOF ratio，TOFr)顯著相關(guān)[10]。與TOF監(jiān)測(cè)相比，膈肌超聲可以用于評(píng)估拔管后清醒患者是否存在PORC，鑒別診斷患者術(shù)后低氧的原因。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，舒更葡糖鈉作為一種新型肌松拮抗藥，可以比傳統(tǒng)的新斯的明更快速、完全地逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的肌松效果[11-12]。也有研究提示舒更葡糖鈉可以降低PORC發(fā)生率[13]。因此，本研究旨在采用膈肌超聲評(píng)估舒更葡糖鈉和新斯的明拮抗后PORC的發(fā)生率，并觀察TOFr≥0.9拔管后膈肌功能的恢復(fù)情況，進(jìn)一步證實(shí)膈肌超聲用于評(píng)估PORC的臨床價(jià)值。

對(duì)象和方法

對(duì)象2021年3月至8月在北京協(xié)和醫(yī)院行擇期關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者100例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡、性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能異常、急慢性酒精中毒、舒更葡糖鈉或新斯的明過(guò)敏、服用過(guò)精神類(lèi)藥物、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病史；(2)膈肌功能異常、大量胸腔積液；(3)上腹部開(kāi)腹手術(shù)后無(wú)法獲得滿意超聲影像或者有礙超聲操作者；(4)拒絕參加本研究。樣本量估算：采用膈肌超聲評(píng)估PORC的研究較少，故以前期預(yù)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)計(jì)算樣本量。新斯的明和舒更葡糖鈉拮抗后PORC發(fā)生率分別為35%和8%，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平為0.05，把握度為90%，失訪率為20%，每組需47例，即至少需納入94例患者。本研究已在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站完成臨床試驗(yàn)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：NCT05040490)，并通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：JS-2674)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

隨機(jī)與盲法由不參與麻醉的研究人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼?；颊?、麻醉醫(yī)師及超聲監(jiān)測(cè)實(shí)施者均不知曉患者入組情況(雙盲)。隨機(jī)數(shù)字表及試驗(yàn)用藥物編碼一式兩份進(jìn)行密封、保存。第1次揭盲只列出病例所屬組別(A組或B組)，第2次揭盲則明確SUG組或N+A組。雙盲試驗(yàn)為每1個(gè)編盲號(hào)設(shè)置1份應(yīng)急信件，在發(fā)生緊急情況時(shí)，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)。

麻醉誘導(dǎo)與維持患者入手術(shù)室后建立靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、脈搏氧飽和度等。全麻誘導(dǎo)采用芬太尼(國(guó)藥準(zhǔn)字：H42022076，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)1.5～2 μg/kg、異丙酚(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20100646，阿斯利康公司)2 mg/kg，待患者意識(shí)消失后給予羅庫(kù)溴銨(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140847，荷蘭歐加農(nóng)公司)0.6 mg/kg，當(dāng)TOF計(jì)數(shù)(TOF count，TOFc)降至0后行氣管插管。術(shù)中采用七氟醚(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110142，上海百特醫(yī)療用品有限公司)維持最小肺泡濃度為1.0，并吸入氧氣和空氣混合氣體維持氧氣∶空氣=1∶1；每30 min靜脈注射芬太尼0.5 μg/kg，以保持足夠的鎮(zhèn)痛水平。當(dāng)TOFc≥2時(shí)，靜脈注射羅庫(kù)溴銨0.2 mg/kg，距離手術(shù)結(jié)束<30 min時(shí)則不再給予羅庫(kù)溴銨。術(shù)中潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，維持呼氣末二氧化碳水平30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

拮抗與拔管符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為新斯的明+阿托品組(N+A組)和舒更葡糖鈉組(SUG組)。手術(shù)結(jié)束前，當(dāng)TOFc≥2時(shí)，N+A組患者給予新斯的明50 μg/kg+阿托品15 μg/kg拮抗，SUG組給予舒更葡糖鈉2 mg/kg拮抗。當(dāng)同時(shí)滿足以下條件時(shí)進(jìn)行拔管：(1)患者神志清醒，能夠執(zhí)行簡(jiǎn)單的指令；(2)患者呼吸模式規(guī)律，潮氣量達(dá)到6～7 ml/kg；(3)TOFr≥0.9。

肌松監(jiān)測(cè)肌松監(jiān)測(cè)采用肌加速度儀監(jiān)護(hù)模塊(型號(hào)：865383，荷蘭飛利浦公司)進(jìn)行尺神經(jīng)刺激，描記拇內(nèi)收肌加速度圖。患者清醒時(shí)，將其前臂外展，沿尺神經(jīng)將遠(yuǎn)端電極置于尺側(cè)腕屈肌橈側(cè)緣與近端腕橫紋交點(diǎn)處，近端電極則固定于距離遠(yuǎn)端電極3 cm處。傳感器應(yīng)貼于同側(cè)拇指遠(yuǎn)端，垂直于其運(yùn)動(dòng)方向?；颊咭庾R(shí)消失后，給予羅庫(kù)溴銨前，進(jìn)行TOF定標(biāo)，使T4/T1在0.95～1.05。術(shù)中TOF刺激測(cè)量間隔5 min，并保證監(jiān)測(cè)手臂不被觸碰，準(zhǔn)備拮抗前將監(jiān)測(cè)間隔調(diào)整為12 s。記錄拮抗前、后和拔管前的TOFr和TOFc，拔管后不再進(jìn)行TOF刺激。

膈肌超聲在麻醉誘導(dǎo)前，拔管后10、30 min，由熟練膈肌超聲的操作者獨(dú)立使用wisonic指南針超聲機(jī)(深圳華聲醫(yī)療技術(shù)股份有限公司)對(duì)患者右側(cè)膈肌進(jìn)行評(píng)估?；颊呷“肱P位，床頭抬高45°，于右側(cè)鎖骨中線、右肋緣下方放置低頻凸陣探頭(1～5 MHz)，于深呼吸時(shí)觀察右側(cè)膈肌運(yùn)動(dòng)幅度(圖1)[14]。B型超聲透過(guò)肝窗觀察到高亮膈肌后，換成M型超聲測(cè)定DE。M型超聲于患者嗅物吸氣時(shí)測(cè)定膈肌運(yùn)動(dòng)速度(velocity during sniffing，V-S)。膈肌附著點(diǎn)位于腋前線或腋中線第8或9肋間隙水平，肋膈竇下方0.5～2 cm。于右側(cè)膈肌附著點(diǎn)放置高頻線陣探頭(4～15 MHz)，于深呼吸時(shí)觀察右側(cè)膈肌厚度及其變化(圖2)[15]。膈肌TF=(吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度)/呼氣末膈肌厚度。DE、TF和V-S均重復(fù)測(cè)量3個(gè)呼吸周期并取平均值。PORC定義為深呼吸TF(TF-deep breath，TF-DB)≤36%或深呼吸DE(DE-deep breath，DE-DB)≤4 cm[8-10]。

MCL：鎖骨中線；AAL：腋前線；PAL：腋后線；RCM：右側(cè)肋緣

ZOA：膈肌附著點(diǎn)

結(jié)局指標(biāo)主要觀察指標(biāo)：拔管后30 min膈肌超聲評(píng)估所得SUG組和N+A組的PORC發(fā)生率。次要觀察指標(biāo)：拔管后10 min兩組患者PORC發(fā)生率、兩組患者DE-DB及TF-DB、嗅物吸氣時(shí)膈肌V-S、拮抗到拔管的時(shí)長(zhǎng)、拔管前后TOFr及TOFc、拔管10 和30 min觀察者警覺(jué)鎮(zhèn)靜評(píng)分(observer’s assessment of alertness/sedation scale，OAA/S)等。其他觀察指標(biāo)：住院時(shí)長(zhǎng)、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛肌松藥物用量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩獨(dú)立樣本組間比較采用t檢驗(yàn)，若方差不齊則采用t’檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況SUG組和N+A組患者拔管后 OAA/S評(píng)分、年齡、ASA分級(jí)、芬太尼總量、羅庫(kù)溴銨總量/體重、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)及住院時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前DE-DB、TF-DB和膈肌V-S差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1、圖3)。

圖3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)DE-DB(A)和TF-DB(B)的比較

表1 兩組患者一般資料及術(shù)前膈肌超聲比較

PORC比較以TF-DB≤36%定義PORC，SUG組10(4.3%比31.1%；χ2=11.541，P=0.001)、30 min(0比17.6%；P=0.001)PORC發(fā)生率顯著低于N+A組；以TF-DB≤36%或DE-DB≤4 cm定義PORC，SUG組10(8.2%比33.3%；χ2=9.543，P=0.002)、30 min(0比19.6%；χ2=8.608，P=0.003)PORC發(fā)生率顯著低于N+A組；而以DE-DB≤4 cm定義PORC，兩組10(8.3%比13.7%；χ2=0.790，P=0.374)、30 min(0比7.8%；P=0.118)PORC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)后膈肌超聲術(shù)后拔管后10、30 min SUG組DE-DB[(6.5±1.6)cm比(5.6±1.4)cm；t=-3.185，P=0.002和(6.9±1.5)cm比(6.1±1.4)cm；t=-2.712，P=0.008]和TF-DB[(60.1±18.8)%比(49.1±20.0)%；t=2.739，P=0.007和(65.0±20.1)%比(49.9±19.1)%，t=-3.686，P<0.001]顯著高于N+A組(圖3)，但兩組10、30 min V-S比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(6.8±3.1)cm/s比(5.9±2.2)cm/s；t’=-1.661，P=0.100和(7.6±3.4)cm/s比(6.8±2.3)cm/s；t’=-1.494，P=0.139]。此外，SUG組拔管時(shí)長(zhǎng)顯著短于N+A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.1±3.8)s比(16.9±6.5)s；t’=7.391，P<0.001]。

討 論

PORC問(wèn)題已經(jīng)引起麻醉醫(yī)師的廣泛關(guān)注，本研究創(chuàng)新性地采用無(wú)創(chuàng)膈肌超聲評(píng)估膈肌功能的恢復(fù)，并以TF-DB及DE-DB重新定義PORC，計(jì)算拔管后10、30 min PORC發(fā)生率。結(jié)果顯示，與新斯的明相比，舒更葡糖鈉可以更顯著地改善患者術(shù)后膈肌運(yùn)動(dòng)，降低PORC發(fā)生率。本研究中所有患者均須達(dá)到TOFr≥0.9的標(biāo)準(zhǔn)才拔管，但是術(shù)后膈肌超聲仍然證實(shí)存在PORC，特別是在拔管后10 min。這進(jìn)一步證實(shí)占呼吸功能60%～80%的膈肌與外周小肌群的功能恢復(fù)可能并不一致[16]。傳統(tǒng)著眼于外周小肌群的TOF監(jiān)測(cè)證實(shí)達(dá)到拔管標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，膈肌的功能可能仍然未恢復(fù)正常。

舒更葡糖鈉是羅庫(kù)溴銨的特異性拮抗劑，既往文獻(xiàn)證明，舒更葡糖鈉比新斯的明能更迅速、完全地逆轉(zhuǎn)肌松效果[11-12，17]。本研究采用隨機(jī)雙盲的研究方法，將患者隨機(jī)分為SUG組和N+A組，麻醉醫(yī)師與超聲科醫(yī)師均不知曉患者分組，以保證研究的客觀性及準(zhǔn)確性。在兩組患者術(shù)前超聲表現(xiàn)無(wú)差異的情況下，SUG組拔管后10、30 min的表現(xiàn)均優(yōu)于N+A組，證實(shí)舒更葡糖鈉對(duì)肌松逆轉(zhuǎn)的優(yōu)勢(shì)，與既往研究結(jié)果一致。本研究膈肌超聲評(píng)估同樣也顯示舒更葡糖鈉可以降低PORC的發(fā)生率，與以TOFr<0.9評(píng)估得出的結(jié)論一致[13]。本研究所采用的評(píng)估PORC的2個(gè)指標(biāo)中TF比DE表現(xiàn)更優(yōu)。分析原因可能是DE易受性別、年齡、身高、體重等多重因素的影響[18-19]，而TF則與身高、體重、年齡無(wú)關(guān)[18]。

此外，本研究還證實(shí)舒更葡糖鈉可以縮短拔管時(shí)長(zhǎng)(P<0.001)，與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致[20-21]。這也是舒更葡糖鈉與新斯的明比較的另一優(yōu)勢(shì)。嗅物吸氣時(shí)V-S可以在一定程度上反映膈肌收縮能力[22]。本研究未得出陽(yáng)性結(jié)果的原因可能是患者年齡偏高、受教育程度不同、對(duì)嗅物吸氣的理解程度不一等。

本研究仍然存在局限性。首先，為方便使用上肢進(jìn)行TOF監(jiān)測(cè)，研究對(duì)象選取下肢膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者，入組病例年齡偏大且因疼痛被動(dòng)限制活動(dòng)，本身可能就存在一定的肌肉流失，因此，本研究結(jié)果是否適用于整體人群還有待進(jìn)一步研究。此外，患者鎮(zhèn)靜可以降低膈肌運(yùn)動(dòng)[23]，影響膈肌超聲結(jié)果，因此，保證術(shù)后患者良好清醒程度至關(guān)重要。

綜上，本研究結(jié)果顯示，舒更葡糖鈉與新斯的明相比，可以顯著改善患者術(shù)后膈肌運(yùn)動(dòng)，降低PORC發(fā)生率。此外，當(dāng)TOF≥0.9拔管后，術(shù)后膈肌超聲仍顯示膈肌運(yùn)動(dòng)功能未完全恢復(fù)，提示膈肌超聲在評(píng)估PORC方面具有一定優(yōu)勢(shì)。因此，術(shù)中TOF監(jiān)測(cè)聯(lián)合術(shù)后膈肌超聲檢查，也許是麻醉醫(yī)師用于規(guī)避PORC的選擇之一。