加味白頭翁湯治療熱毒熾盛型潰瘍性結(jié)腸炎的療效

代汝偉，高志遠(yuǎn)，劉秀麗，王 蕾，徐智廣*

1.滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系，滄州 061001；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科，滄州 061001

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種以慢性復(fù)發(fā)性炎癥為 特征的消化內(nèi)科常見病，臨床早期表現(xiàn)為血性腹瀉，后期伴有黏膜膿血便、腹痛、陣發(fā)性結(jié)腸痙攣性疼痛以及里急后重等癥狀，結(jié)腸鏡下可見腸黏膜充血、水腫，伴有顆粒變化，周圍有隆起的肉芽組織和水腫的黏膜、潰瘍［1］。白頭翁湯為中醫(yī)經(jīng)典名方，既往研究報(bào)道顯示，其用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型UC，療效較好［2］。本研究在西藥常規(guī)用藥（氫化可的松琥珀酸鈉保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片）基礎(chǔ)上，給予加味白頭翁湯治療熱毒熾盛型UC，觀察其療效及對(duì)患者血清輔助T細(xì)胞1（Th1）／輔助T 細(xì)胞2（Th2）平衡、免疫功能及腸黏膜屏障功能的影響，以期為熱毒熾盛型UC 臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究，研究設(shè)計(jì)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過。納入我院收治的68例熱毒熾盛型UC 患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者編號(hào)為01～68號(hào)，采用電腦編號(hào)隨機(jī)抽取模式，將奇數(shù)患者納入對(duì)照組，偶數(shù)患者納入治療組，各34例。治療組：男20 例，女14 例；年齡為25～67 歲，平均（45.68±6.39）歲；病程為6個(gè)月～7年，平均（2.31±0.51）年；結(jié)腸病變部位：左半結(jié)腸17例，右半結(jié)腸11例，廣泛結(jié)腸6例；初發(fā)型22例，慢性復(fù)發(fā)型12例。對(duì)照組：男23 例，女11 例；年齡為28～65歲，平均（46.74±7.10）歲；病程為5個(gè)月～8年，平均（2.41±0.56）年；結(jié)腸病變部位：左半結(jié)腸16例，右半結(jié)腸14例，廣泛結(jié)腸4例；初發(fā)型20例，慢性復(fù)發(fā)型14例。2組患者基線臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018 年·北 京）》［3］中 對(duì)UC 的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》［4］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨 證分型 屬“熱毒 熾盛證”，主癥：大便可見膿血或血便，血液量多，排便頻繁；發(fā)熱；腹痛明顯。次癥：伴有腹脹；伴有口渴癥狀；里急后重；煩躁不安。舌脈：舌紅苔黃燥；脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者入院均經(jīng)腸鏡檢查確診，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②疾病處于活動(dòng)期，改良Truelove和Witts標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于重度UC 標(biāo)準(zhǔn)：每日黏液膿血便次數(shù)≥6 次，體溫超過37.8℃或脈搏超過90次·min－1或血紅蛋白＜10.5 g·L－1或血沉超過30 mm·h－1。③年齡為20～70歲，性別不限；④患者及家屬對(duì)本研究知情，且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并造血系統(tǒng)疾病及伴有心、腦、肝、腎等重要臟器功能損傷患者；②合并精神障礙疾病患者；③感染性腸道疾病患者；④合并免疫性疾病、結(jié)直腸癌及其他肛門疾病患者；⑤既往有腸道手術(shù)史患者；⑥過敏體質(zhì)者；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中藥物不耐受或因其他原因退出研究的患者；②治療依從性差者；③出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥無法繼續(xù)完成治療者；④正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.6 治療方法

對(duì)照組給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉（規(guī)格：50 mg，天津市生物化學(xué)制藥廠）100 mg＋50 m L 生理鹽水保留灌腸，每日2次；給予美沙拉嗪腸溶片（規(guī)格：0.25 g，葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司），口服0.5 g，每日3次。以上用藥均連續(xù)用藥4周。囑咐患者在用藥期間保持心情舒暢，給予飲食指導(dǎo)，選擇低脂流質(zhì)或低脂少渣半流質(zhì)食物，避免牛奶等含乳糖蛋白食品。

治療組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味白頭翁湯治療。組方：白頭翁30 g，黃連6 g，黃柏10 g，三七10 g，秦皮9 g，槐花30 g，黃芪10 g，虎杖10 g，金銀花20 g，青蒿10 g，甘草9 g。每日1劑水煎濃縮至400 m L，早晚各1次溫服，療程為4周。

1.7 觀察指標(biāo)

（1）記錄患者治療前后中醫(yī)癥候積分變化，包括便血、腹痛、發(fā)熱、里急后重、口渴、腹脹以及煩躁不安，每項(xiàng)按照癥狀，以無、輕、中、重計(jì)為0、2、4、6分。（2）血清指標(biāo)：治療前后晨取空腹靜脈血6.0 m L，抗凝離心處理后，取上層清液置于－70℃待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELTSA）法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、γ干擾素（IFN-γ）、二胺氧化酶（DAO）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）指標(biāo)，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋及自然殺傷細(xì)胞（NK）。（3）記錄患者用藥過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］評(píng)價(jià)。臨床緩解：經(jīng)治療后，患者便血、腹痛、發(fā)熱、里急后重、口渴、腹脹以及煩躁不安等癥狀和體征有明顯改善，療效指數(shù)較治療前減少≥95%；顯效：經(jīng)治療后，患者上述癥狀和體征有明顯改善，療效指數(shù)較治療前減少≥70%～＜95%；有效：經(jīng)治療4周，患者上述癥狀和體征有所緩解，療效指數(shù)較治療前減少≥30%～＜70%；無效：用藥后患者癥狀及體征無明顯減輕甚至比治療前更嚴(yán)重，療效指數(shù)較治療前減少＜30%?？傆行剩剑ㄅR床緩解例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料（%）組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（±s）比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥候療效

中醫(yī)癥候總有效率治療組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.422，P＝0.002）。見表1。

表1 2組中醫(yī)癥候療效比較（n＝34）Tab.1 Comparison of the curative effect of TCM symptoms between the 2 groups（n＝34）

2.2 中醫(yī)癥候積分

治療前，2組各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組便血、腹痛、發(fā)熱、里急后重、口渴、腹脹以及煩躁不安癥候評(píng)分均較治療前顯著下降（P＜0.05），且治療組的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s，n＝34）Tab.2 Comparison of the scores of TCM syndromes between the 2 groups（±s，n＝34）

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s，n＝34）Tab.2 Comparison of the scores of TCM syndromes between the 2 groups（±s，n＝34）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，b P＜0.05。

組別 時(shí)間 便血／分 腹痛／分 發(fā)熱／分 里急后重／分 口渴／分 腹脹／分 煩躁不安／分治療組 治療前 5.21±1.18 2.79±0.76 1.58±0.38 4.68±1.20 2.1 0±0.33 2.87±0.55 2.38±0.51治療后 1.16±0.35ab 0.63±0.18ab 0.41±0.15ab 1.10±0.31ab 0.77±0.20ab 0.62±0.15ab 0.58±0.13ab對(duì)照組 治療前 5.13±1.26 2.83±0.80 1.61±0.36 4.59±1.08 1.98±0.29 2.91±0.60 2.40±0.49治療后 2.34±0.40a 0.91±0.25a 0.82±0.17a 1.48±0.35a 1.01±0.24a 1.14±0.28aa 0.83±0.15

2.3 Th1／Th2細(xì)胞

2組治療前血清IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組血清IL-2和IFN-γ水平均較治療前顯著降低（P＜0.05），IL-10和IL-4水平均較治療前顯著提高，且組間比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組Th1／Th2細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝34）Tab.3 Comparison of Th1／Th2 cytokine levels between the 2 groups（±s，n＝34）

表3 2組Th1／Th2細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝34）Tab.3 Comparison of Th1／Th2 cytokine levels between the 2 groups（±s，n＝34）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，b P＜0.05。

組別 時(shí)間 IL-2／（pg·m L－1） IFN-γ／（pg·m L－1） IL-10／（pg·m L－1） IL-4／（pg·m L－1）治療組 治療前 28.57±5.28 28.01±3.66 30.30±5.35 13.57±2.5 8治療后 15.26±3.87ab 12.65±1.29ab 45.18±6.69ab 24.26±3.66ab對(duì)照組 治療前 29.59±5.73 27.87±3.66 31.10±6.03 14.10±2.81治療后 20.78±3.66a 17.28±2.06a 38.92±6.29a 20.66±3.70 a

2.4 腸黏膜屏障功能指標(biāo)

2組治療前血清DAO 和HIF-1α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組血清DAO 和HIF-1α水平均顯著下降（P＜0.05），且治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab.4 Comparison of intestinal mucosal barrier function index（±s，n＝34）

表4 腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab.4 Comparison of intestinal mucosal barrier function index（±s，n＝34）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，b P＜0.05。

組別 時(shí)間 DAO／（U·m L－1）HIF-1α／（ng·L－1）治療組 治療前7.16±1.68 80.31±13.51治療后 4.10±0.97ab 45.25±5.97ab對(duì)照組 治療前 7.21±1.76 82.10±14.08治療后 5.35±1.20a 60.22±7.32 a

2.5 免疫功能指標(biāo)

2組治療前，各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均顯著改 善（P＜0.05），且 治 療 組 治 療 后 的 血 清CD4＋、CD4＋／CD8＋和NK 細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），血清CD8＋水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組免疫功能指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab.5 Comparison of immune function indexes between the 2 groups（±s，n＝34）

表5 2組免疫功能指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab.5 Comparison of immune function indexes between the 2 groups（±s，n＝34）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，b P＜0.05。

組別 時(shí)間 CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋ NK治療組 治療前 26.46%±3.13% 29.46%±3.22% 0.96±0.28 13.94%±3.29%治療后 36.25%±4.41%ab 25.27%±2.26%ab 1.43±0.31ab 17.85%±3.76%ab對(duì)照組 治療前 25.89%±3.30% 30.07%±3.19% 0.98±0.26 14.08%±3.30%治療后 32.77%±4.29%a 27.36%±2.37%a 1.08±0.30a 16.08%±3.66%a

2.6 不良反應(yīng)

治療組中出現(xiàn)頭暈1例、惡心嘔吐1 例、腹脹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%；對(duì)照組中出現(xiàn)頭暈2例、惡心嘔吐2例、腹脹3例、渾身乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.47%，顯著高于治療組（χ2＝10.983，P＝0.001）。但2 組不良反應(yīng)均較輕微，不影響治療，均未經(jīng)干預(yù)，停藥后消失。

3 討論

UC 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，西醫(yī)認(rèn)為，UC 與遺傳背景和環(huán)境因素有關(guān)［6-7］，中醫(yī)將其歸屬于“久痢”、“腸澼”、“便血”等范疇，認(rèn)為與患者脾氣虛弱有關(guān)，或情志失調(diào)或飲食不潔（節(jié)）均可導(dǎo)致該病，病位在大腸，與肝臟、脾胃、腎臟、肺臟等功能失調(diào)相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之癥［8］。UC 活動(dòng)期多屬于實(shí)證，濕熱蘊(yùn)腸、氣血不調(diào)為其病機(jī)，而重度患者則以熱毒、瘀熱為主［9］。因此對(duì)于熱毒熾盛型UC 患者，則應(yīng)以清熱祛濕、涼血解毒為主。

白頭翁湯出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》：“熱利下重者，白頭翁湯主之。”本癥多由熱毒深陷血分，下迫大腸所致［10-11］。白頭翁湯中，以白頭翁為君藥，性苦寒，歸大腸經(jīng)及胃經(jīng)，可清熱解毒、涼血止痢。黃連與黃柏味苦，性寒，共為臣藥，黃連可清熱解毒、燥濕厚腸［12］；黃柏可瀉下焦?jié)駸?、瀉火除蒸，兩者合用，共奏燥濕止痢之效。秦皮可清熱燥濕，收澀止痢，因本證有赤多白少，故用以止血。上述四藥合用，共為熱毒血痢之良方。三七可化瘀止血、活血止痛；槐花有涼血止血、清肝瀉火之效；黃芪可補(bǔ)氣固表、托毒排膿；虎杖可清熱解毒、利濕退黃、散瘀止痛；金銀花清熱解毒；青蒿可清熱涼血，退熱；加甘草調(diào)和諸藥［13］。全方共奏清熱涼血、解毒祛濕、燥濕止痢、散瘀止痛之效。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療總有效率為94.12%，較對(duì)照組的79.41%顯著提高，且治療組治療后的便血、腹痛、發(fā)熱、里急后重、口渴、腹脹以及煩躁不安癥候評(píng)分均較對(duì)照組顯著降低，這與既往研究［14］報(bào)道相符，提示加味白頭翁湯治療熱毒熾盛型UC療效滿意，可顯著改善患者的臨床癥狀。腸道存在抗炎和促炎因子動(dòng)態(tài)平衡，Thl／Th2 細(xì)胞平衡直接影響機(jī)體病原菌感染、免疫反應(yīng)［15］。IL-2與IFNγ為Th1細(xì)胞分泌的介導(dǎo)免疫應(yīng)答因子，IL-4與IL-10為Th2細(xì)胞分泌的介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答因子，IL-2與IFN-γ若過度分泌，可提高抗原呈遞能力、促進(jìn)炎癥發(fā)生，而IL-4與IL-10是可抑制的促炎因子，其在血清中水平提高可下調(diào)氧自由基分泌量，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用［16］。本研究結(jié)果顯示，2組治療后的血清IL-2與IFN-γ水平均較治療前顯著降低，而IL-4與IL-10水平均較治療前顯著提高，提示加味白頭翁湯可通過抑制炎癥反應(yīng)，優(yōu)化Thl／Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答，改善UC 患者Thl／Th2 細(xì)胞平衡狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)促炎、抗炎因子失衡狀況?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，白頭翁有明顯的抗炎、殺菌和提高機(jī)體免疫力的作用，黃柏、黃連以及黃芪也有不同程度的抗炎抑菌、增強(qiáng)免疫功能的作用，秦皮可抗氧化、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛以及抗病原微生物［17］。

既往研究顯示，UC患者存在明顯的腸道菌群失衡和T 淋巴亞群功能紊亂、免疫功能減弱情況［18］。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后的血清DAO、HIF-1α和CD8＋水平顯著低于對(duì)照組，血清CD4＋、CD4＋／CD8＋和NK 細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組。DAO 與HIF-1α為評(píng)價(jià)腸道黏膜屏障功能的常見指標(biāo)，在低氧應(yīng)激環(huán)境中，HIF-1α水平增加，可修復(fù)腸壁組織，以維持腸黏膜屏障功能；當(dāng)腸黏膜功能受損時(shí)，血清中的DAO 水平增加［19-20］。本研究結(jié)果提示，加味白頭翁湯可降低低氧應(yīng)激時(shí)血清HIF-1α和DAO 水平，維護(hù)腸道黏膜屏障功能，說明加味白頭翁湯用于治療熱毒熾盛型UC患者，可促進(jìn)患者腸黏膜營(yíng)養(yǎng)功能的恢復(fù)，止瀉后，腸道內(nèi)液體及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可進(jìn)行有效吸收，從而有利于腸道局部免疫功能的快速恢復(fù)，改善淋巴細(xì)胞亞群所占比例，進(jìn)一步提高患者的免疫力。本研究結(jié)果還顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%，顯著低于對(duì)照組的26.47%，這可能與加味白頭翁湯的免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。

綜上所述，加味白頭翁湯用于治療熱毒熾盛型UC患者效果滿意，可顯著提高臨床療效，改善患者的臨床癥狀，降低藥物不良反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Th1／Th2 細(xì)胞平衡并下調(diào)血清HIF-1α、DAO水平和激活免疫功能有關(guān)。