阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死的療效

王衛(wèi)勝，王 偉，郭富山

聊城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，聊城 252000

進(jìn)展性腦梗死一般指發(fā)病6 h因腦缺血或組織壞死加重而致使神經(jīng)功能急速惡化的一類腦梗死［1］。由于該病進(jìn)展性加重的病理生理機(jī)制尚未完全明確［2］，導(dǎo)致臨床上防治難度較大［3-4］。阿加曲班是較新的抗凝劑，起效快、半衰期短、安全性高；阿司匹林也是治療腦梗死的抗凝藥，能較好改善腦梗死的臨床癥狀。但進(jìn)展性腦梗死的抗凝治療尚存在一定爭(zhēng)議［5］，抗凝藥雖能降低缺血性腦梗死和深靜脈血栓的發(fā)生率，但腦出血的發(fā)生率卻有所上升。有報(bào)道表明［6］，阿加曲班既可作用于液相凝血酶，也可抑制與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶，改善局部循環(huán)，減少腦出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過觀察阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死的療效，以期為進(jìn)展性腦梗死提供安全可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取120例腦梗死患者，根據(jù)治療方式分為對(duì)照組（阿司匹林治療）與治療組（阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療）。對(duì)照組：男38 例，女22 例，年齡為40～75歲，平均（60.43±13.74）歲，給藥距發(fā)病時(shí)間（24.78±12.62）h，治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）為（12.33±3.18）分，原發(fā)疾病高血壓24例、糖尿病15例、冠心病21例；治療組：男37例、女23例，年齡為45～75歲，平均（61.88±11.12）歲，治療前NIHSS為（11.48±4.01）分，給藥距發(fā)病時(shí)間（26.30±14.15）h，原發(fā)疾病高血壓27例、糖尿病13例、冠心病20例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床上進(jìn)展性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，經(jīng)頭部CT 掃描確診；②NIHSS評(píng)分＜18分；③患者家屬對(duì)本研究了解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)出血；②近期48 h內(nèi)有抗凝藥服用史；③對(duì)治療藥物不耐受，有禁忌證；④患有嚴(yán)重肝、腎疾??；⑤近期有內(nèi)臟出血、主動(dòng)脈弓夾層；⑥不接受研究治療方案。

1.3 治療方法

2組患者均給予相應(yīng)原發(fā)疾病治療，控制疾病癥狀，并給予降脂穩(wěn)定斑塊、補(bǔ)充腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)等常規(guī)治療。對(duì)照組：患者服用阿司匹林（100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）治療，每次100 mg，每日1次，連續(xù)服用2周。治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予阿加曲班注射液（規(guī)格：10 mg，天津藥物研究院藥業(yè)公司）聯(lián)合治療，每日60 mg加500 m L生理鹽水，靜脈泵入，治療2 d后調(diào)整為每日20 mg，加100 m L生理鹽水，靜脈泵入，連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較2組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清同型半胱氨酸（Hcy）、鈣結(jié)合酸性蛋白（S-100β）水平，采用生化法檢測(cè)淀粉樣蛋白A（SAA）水平。②比較2組患者治療前后NIHSS評(píng)分［8］、Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分［9］。③炎癥因子指標(biāo)：用ELISA 法測(cè)定2組患者的超敏C-反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、可溶性細(xì)胞間分子1（sICAM-1）水平。④凝血功能指標(biāo)：用LB-2A 型全自動(dòng)血流變儀（上海寰熙醫(yī)療器械公司）檢測(cè)血漿纖維蛋白原（FIB）、血漿黏度（PV）。⑤不良反應(yīng)：監(jiān)測(cè)并記錄2組患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，有顱內(nèi)出血、牙齦出血和血尿等，并進(jìn)行對(duì)癥處理。不良反應(yīng)發(fā)生率＝不良反應(yīng)例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.5 臨床療效

基本治愈：NIHSS 評(píng)分減少＞90%～100%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～90%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少＜18%，有效率＝（基本治愈例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）÷總例數(shù)×100%［10］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

結(jié)果顯示，治療組的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較（n＝60）Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups of patients（n＝60）

2.2 2組患者NIHSS、BI評(píng)分比較

治療前2組患者NIHSS、BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 周后2 組患者NIHSS和BI評(píng)分均改善，且治療組改善效果更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者NIHSS和BI評(píng)分比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of NIHSS and BI scores between the 2 groups（±s，n＝60）

表2 2組患者NIHSS和BI評(píng)分比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of NIHSS and BI scores between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 NIHSS評(píng)分／分治療前 治療2周后BI評(píng)分／分治療前 治療2周后對(duì)照組 12.33±3.18 6.48±2.26* 4.54±0.91 5.78±1.03*治療組 11.48±4.01 5.02±1.23* 4.63±0.83 6.91±1.34*t 1.286 4.395 0.566 5.179 P 0.201 ＜0.001 0.573 ＜0.001

2.3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較

治療前2組患者血清Hcy、SAA 和S-100β水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 周后2組患者Hcy、SAA、S-100β水平有所下降，其中治療組下降幅度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of Hcy，SAA and S-100βlevels between the 2 groups（±s，n＝60）

表3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of Hcy，SAA and S-100βlevels between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 Hcy／（μmol·L－1）治療前 治療2周后SAA／（ng·mL－1）治療前 治療2周后S-100β／（ng·L－1）治療前 治療2周后對(duì)照組 27.53±3.80 19.73±4.81 3 026.72±395.60 1 761.95±197.38* 259.13±26.24 165.31±20.69*治療組 28.02±4.45 12.59±3.42 3 106.04±406.31 966.52±98.85* 252.82±24.76 143.18±19.51*t 0.649 9.371 1.083 27.911 1.355 6.028 P 0.518 ＜0.001 0.281 ＜0.001 0.178 ＜0.001

2.4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較

治療前2組Hs-CRP、sICAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平下降，其中治療組變化幅度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of Hs-CRP and sICAM-1 levels between the 2 groups（±s，n＝60）

表4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of Hs-CRP and sICAM-1 levels between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 Hs-CRP／（mg·L－1）治療前 治療2周后sICAM-1／（μg·L－1）治療前 治療2周后對(duì)照組 56.71±9.40 21.93±6.04*470.13±54.80 365.73±45.81治療組 54.52±10.33 13.71±5.36* 465.22±47.45 316.59±34.42 t 1.215 7.885 0.525 6.643 P 0.227 ＜0.001 0.601 ＜0.001

2.5 2組患者凝血功能指標(biāo)比較

治療前2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后2組患者FIB、PV 均下降，其中治療組下降幅度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 2組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups of patients（±s，n＝60）

表5 2組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups of patients（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 FIB／（g·L－1）治療前 治療2周后PV／（MPa·s－1）治療前 治療2周后對(duì)照組 4.92±1.35 3.20±1.14* 2.06±0.63 1.38±0.42*治療組 4.74±1.27 2.69±1.03* 1.99±0.78 1.19±0.36*t 0.752 2.571 0.541 2.661 P 0.453 0.011 0.590 0.009

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對(duì)照組發(fā)生顱內(nèi)出血3例、牙齦出血4例、血尿2例，治療組發(fā)生顱內(nèi)出血1例、牙齦出血2例，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死病死率、致殘率較高，患者預(yù)后差，主要發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能是血栓的擴(kuò)展與二次形成所致［11］，腦梗死患者因血液處于凝聚和黏稠狀態(tài)，血流量減少，易形成血栓并增加側(cè)支循環(huán)的閉塞數(shù)，進(jìn)而加重腦梗死患者的病情，發(fā)展成進(jìn)展性腦梗死。阿司匹林是現(xiàn)今臨床應(yīng)用普遍的抗血小板聚集藥，可有效減少血栓塞A2的形成，抑制血栓素誘導(dǎo)血小板聚集。阿加曲班是一種選擇性凝血酶抑制劑，最早由日本學(xué)者于20世紀(jì)合成，能與凝血酶催化位點(diǎn)直接結(jié)合，抑制凝血酶。本研究通過對(duì)比分析2種藥物治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效以及對(duì)凝血功能、炎癥反應(yīng)等的影響，為臨床上治療進(jìn)展性腦梗死的合理用藥提供參考。

屈征等［12］在室性心律失常所致心源性猝死的研究中表明，使用阿加曲班治療可較好地改善神經(jīng)缺損功能，減輕癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組患者NIHSS、BI評(píng)分均較好改善，且治療組改善效果更好，提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損程度。推測(cè)原因是阿加曲班可抑制能損害神經(jīng)元的凝血酶［13］，同時(shí)不與肝素誘導(dǎo)的抗體相互作用，進(jìn)而有效保護(hù)神經(jīng)元。

Hcy作為腺苷蛋氨酸酶水解后的產(chǎn)物，其水平上調(diào)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)心血管功能障礙；SAA是一種由肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白，受到刺激后可迅速升高；S-100β常在膠質(zhì)細(xì)胞等中樞神經(jīng)細(xì)胞中特異性表達(dá)，于細(xì)胞凋亡、增殖中發(fā)揮重要作用，也有研究表明，S-100β能反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損［14］。本研究結(jié)果顯示，治療2周后2組患者Hcy、SAA 和S-100β水平有所下降，其中治療組下降幅度更顯著，提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死，相較阿司匹林單一治療，能更好地調(diào)節(jié)Hcy、SAA 和S-100β水平。

進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，有報(bào)道認(rèn)為，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂［15］，促進(jìn)形成血栓，發(fā)生急性缺血性事件。Hs-CRP是由肝臟合成的炎癥反應(yīng)特異性標(biāo)志物，有研究表明，其與進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展以及神經(jīng)功能缺損程度、梗死面積有重要關(guān)聯(lián)［16-17］；當(dāng)炎癥細(xì)胞因子因血管壁細(xì)胞受刺激而表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)sICAM-1的表達(dá)上調(diào)，促使白細(xì)胞聚集、血管通透性增加，加快氧自由基的產(chǎn)生，加重組織壞死。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2組Hs-CRP、sICAM-1水平均下降，其中治療組下降程度更顯著，提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死，能更有效減輕炎癥反應(yīng)，防止病情惡化。另一方面，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療2周后治療組的FIB、PV 水平均低于對(duì)照組，表明治療組治療進(jìn)展性腦梗死，可有效改善血液黏度，有助于防止形成血栓。

最后，本研究結(jié)果顯示，治療組的臨床療效高于對(duì)照組，提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死，療效優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)治療，與平蕾等［18］的研究結(jié)果相似。2組不良反應(yīng)均輕微，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是樣本量較小所致，關(guān)于此2種藥物的安全性，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死，療效優(yōu)于單用阿司匹林，可有效減輕神經(jīng)缺損程度，調(diào)節(jié)Hcy、SAA、S-100β水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善血液黏度。