托伐普坦聯(lián)合桂哌齊特對(duì)急性心力衰竭患者血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2等的影響

王廣弟，郭照軍，黃茂芹，廖 煌

1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)二區(qū)，海口 570311；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，?？?570311

心血管疾病最終均會(huì)發(fā)展為心力衰竭，心臟負(fù)荷過(guò)大、感染、情緒激動(dòng)及心律失常等因素均有可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生［1］。托伐普坦為新型的利尿劑，能夠起到保鈉利尿等作用，治療急性心力衰竭具有良好的臨床療效［2］。桂哌齊特具有改善冠脈循環(huán)、增加血流量及減少血小板聚集等作用，臨床上用于治療心血管疾病具有較好的療效［3］。有研究發(fā)現(xiàn)［4］，血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2（sST2）水平變化是反映心肌纖維化及心室重構(gòu)的敏感性指標(biāo)。同樣有研究發(fā)現(xiàn)［5］，心肌損傷、心室重構(gòu)與血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）水平在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中具有重要地位。本研究采用桂哌齊特聯(lián)合托伐普坦治療急性心力衰竭患者，觀察其對(duì)患者血清sST2 及HFABP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）治療的急性心力衰竭患者132例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組66 例。觀察組：男性38 例，女性28例；年齡為62～80歲，平均（69.01±10.25）歲；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）［6］Ⅲ級(jí)30 例，Ⅳ級(jí)36例。對(duì)照組：男性35例，女性31例；年齡為61～78歲，平均（69.12±10.19）歲；NYHA Ⅲ級(jí)31 例，Ⅳ級(jí)35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均診斷為急性心力衰竭［7］；②患者年齡均介于60～80 歲；③均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能不全的患者；②處于孕期或哺乳期婦女；③合并有急性心肌梗死、急性冠脈綜合征或慢性心力衰竭的患者；④合并肺栓塞的患者；⑤合并有惡性腫瘤者；⑥中途退出研究的患者。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)許可。

1.2 治療方法

所有患者均給予利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)管、吸氧、限鹽限水等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予桂哌齊特（國(guó)藥準(zhǔn)字H20061204，北京四環(huán)制藥有限公司，規(guī)格：10 m L∶320 mg）40 m L，加入500 m L 生理鹽水中，滴速為100 m L·h－1，每日1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予托伐普坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格：15 mg×5 s），口服，每日1次，每次1片。2組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 治療2 周后對(duì)2 組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：患者胸悶、心悸等癥狀基本消失，NYHA分級(jí)較治療前改善2級(jí)以上。有效：患者胸悶和心悸等癥狀部分改善，NYHA 分級(jí)較治療前改善1級(jí)以上。無(wú)效：患者胸悶、心悸等癥狀無(wú)變化甚至加重，NYHA 分級(jí)較治療前無(wú)改善甚至惡化。有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能 采用EPIQ7C彩色多普勒超聲儀（飛利浦公司EPI17C）檢測(cè)2組患者治療前后的左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.3 心衰指標(biāo) 分別于治療前后抽取2組患者外周空腹血5 m L，以3 000 r·min－1離心5 min，取上清液，置于－20℃恒溫箱內(nèi)。采用菊粉清除率法測(cè)量2組患者腎小球?yàn)V過(guò)率；采用血清N 末端-B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）試劑盒檢測(cè)NT-proBNP；采用肌酸激酶同工酶（CK-MB）試劑盒檢測(cè)CK-MB 水平；采用心肌肌鈣蛋白（c TnI）試劑盒檢測(cè)c TnI水平。

1.3.4 sST2及H-FABP水平 分別于治療前后抽取2組患者外周空腹血5 m L，以3 000 min－1離心5 min，取上清液，置于－20℃恒溫箱內(nèi)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)sST2和H-FABP水平。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間記錄2組患者發(fā)生乏力、便秘、腹瀉、腹痛、頭暈和頭痛等藥物不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以t檢驗(yàn)計(jì)算，以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)計(jì)算，以率表示。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較（n＝66）Tab.1 Comparison of curative effect between the 2 groups（n＝66）

2.2 心功能及腎功能指標(biāo)

治療前，2 組患者尿量、腎小球?yàn)V過(guò)率、LVEDD和LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者尿量、腎小球?yàn)V過(guò)率、LVEDD 和LVEF均升高（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者心功能及腎功能指標(biāo)比較（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

表2 2組患者心功能及腎功能指標(biāo)比較（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

項(xiàng)目 尿量／（m L·d－1） 腎小球?yàn)V過(guò)率／（m L·min－1） LVEDD／mm LVEF／%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 1 039.02±157.21 2 151.03±275.05 54.12±6.76 79.06±8.86 44.68±5.19 59.54±6.69 45.51±2.13 56.82±2.51對(duì)照組 1 038.85±157.36 1 575.62±208.69 53.95±6.69 64.82±7.29 44.71±5.16 54.06±5.71 45.63±2.12 51.03±2.39 t 0.006 13.540 0.145 10.083 0.033 5.062 0.324 13.572 P 0.995 0.000 0.885 0.000 0.973 0.000 0.746 0.000

2.3 心衰指標(biāo)

治療前，2組患者c TnI、CK-MB 和NT-proBNP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者c TnI、CK-MB和NT-proBNP均下降（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組患者心衰指標(biāo)比較（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

表3 2組患者心衰指標(biāo)比較（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

項(xiàng)目 c TnI／（ng·m L－1） CK-MB／（ng·m L－1） NT-proBNP／（pg·m L－1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 8.75±1.13 2.25±0.36 41.76±10.31 10.51±2.71 683.24±114.03 427.58±86.01對(duì)照組 8.72±1.11 4.35±0.68 41.74±10.36 23.05±5.41 683.19±113.96 538.06±102.05 t 0.154 22.173 0.011 16.837 0.003 6.725 P 0.878 0.000 0.991 0.000 0.998 0.000

2.4 sST2及H-FABP水平

治療前，2組患者sST2及H-FABP 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者sST2及H-FABP水平均下降（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者sST2及H-FABP水平比較（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

表4 2組患者sST2及H-FABP水平比較（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

項(xiàng)目 例數(shù) H-FABP／（μg·m L－1） sST2／（pg·m L－1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 66 7.29±1.84 4.31±1.36 5 982.65±926.57 4 185.21±985.65對(duì)照組 66 7.32±2.01 5.47±1.39 5 986.51±925.69 5 084.16±1 021.92 t 0.089 4.846 0.024 5.144 P 0.929 0.000 0.981 0.000

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

心力衰竭是臨床上心血管疾病患者的最終結(jié)果，多是由于心臟結(jié)構(gòu)或心臟泵血功能異常導(dǎo)致的一類疾病，死亡率較高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［8-9］。托伐普坦可以抵抗升壓素加速尿液中水的排泄量，減少尿液滲透壓［10］。托伐普坦可以激活腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，且不影響去甲腎上腺素、心房鈉肽及精氨酸加壓素（AVP）等水平，且托伐普坦治療心力衰竭患者鈉水潴留具有一定的療效［11］。桂哌齊特是新一代哌嗪類藥物，可保護(hù)內(nèi)源性心肌細(xì)胞，抑制機(jī)體重吸收腺苷，降低腺苷分解，遏制腺苷脫氨酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)的腺苷水平［12］。桂哌齊特具有阻止鈣離子的作用，抑制鈣超載，降低再灌注后造成的損傷，對(duì)外周及心臟血管具有較好的擴(kuò)張解痙作用［13］。桂哌齊特可通過(guò)改善組織供氧進(jìn)而增加心輸出量、增加心肌收縮力，降低心臟舒張期壓力及外周阻力壓力，進(jìn)而改善心肌氧耗量［14］。

腎功能可通過(guò)尿量和腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)表示。有研究發(fā)現(xiàn)［15］，腎小球?yàn)V過(guò)率與心力衰竭嚴(yán)重程度及患者預(yù)后密切相關(guān)，是評(píng)估心功能的有效指標(biāo)。本研究治療后，觀察組患者尿量、腎小球?yàn)V過(guò)率、LVEDD及LVEF改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，表明托伐普坦聯(lián)合桂哌齊特治療急性心力衰竭可有效改善腎功能、心功能。在正常情況下人體內(nèi)c TnI僅有極少量，當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性心力衰竭時(shí)會(huì)出現(xiàn)c TnI的極速升高；NT-proBNP具有利尿、擴(kuò)管作用，由心室細(xì)胞分泌。c TnI、CK-MB 及NT-proBNP 是急 性 心 力 衰 竭 或 心肌損傷的輔助診斷指標(biāo)。本研究中，經(jīng)過(guò)治療，觀察組c TnI、CK-MB及NT-proBNP水平均低于對(duì)照組，表明托伐普坦聯(lián)合桂哌齊特治療急性心力衰竭可有效改善患者的心肌損傷。

生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2（ST2）主要包含跨模型ST2和sST2，為參與心力衰竭中心室重構(gòu)的因子。研究發(fā)現(xiàn)［16-17］，sST2競(jìng)爭(zhēng)性地與特異性配體白細(xì)胞介素-33（IL-33）相結(jié)合，導(dǎo)致炎癥因子釋放和分泌及免疫功能調(diào)節(jié)失調(diào)，致使心室重構(gòu)失衡，抑制心臟功能。當(dāng)機(jī)體突發(fā)急性心力衰竭時(shí)，會(huì)增加無(wú)氧代謝，無(wú)氧代謝的增加會(huì)促使機(jī)體增加脂肪酸的消耗。當(dāng)發(fā)生心肌損傷時(shí)，H-FABP 可由損傷心肌細(xì)胞進(jìn)入體循環(huán)［18］。有研究發(fā)現(xiàn)［19-20］，當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)，會(huì)出現(xiàn)心肌血流灌注減少，升高H-FABP水平。本研究中，經(jīng)過(guò)治療后，觀察組sST2及H-FABP水平均低于對(duì)照組，表明托伐普坦聯(lián)合桂哌齊特可有效減少患者心肌損傷。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合桂哌齊特治療急性心力衰竭具有良好的療效，可改善患者的心功能、腎功能，且安全性高。