坦索羅辛聯(lián)合非布司他對尿酸結(jié)石合并痛風(fēng)患者腎功能的影響

符秀林，史 南，劉 睿，沈仕興，張小華

1.儋州市人民醫(yī)院泌尿外科，儋州 571799；2.儋州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，儋州 571799

尿結(jié)石合并痛風(fēng)患者是由谷氨酸鈉尿酸鹽在皮下聚集形成的結(jié)晶，可造成痛性的、覆蓋皮膚的結(jié)節(jié)［1-2］。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是抗氧化物質(zhì)，高水平GSH-Px 顯示體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加。因此，對谷氨酸鈉尿酸鹽和GSH-Px進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，對于評估尿結(jié)石患者的病情具有重要意義［3-4］。目前臨床上針對尿結(jié)石多采用坦索羅辛治療，坦索羅辛屬于高選擇性腎上腺素能受體阻滯劑，可以抑制輸尿管平滑肌痙攣，對輸尿管的自然蠕動(dòng)無影響，通過擴(kuò)張輸尿管管徑，從而促進(jìn)尿結(jié)石的排出［5］。非他司布是一種新型降尿酸藥，通過抑制黃嘌呤氧化酶抑制尿酸的合成，改善谷氨酸鈉尿酸鹽在皮下聚集形成的結(jié)晶的形成，從而降低體內(nèi)尿結(jié)石的形成，同時(shí)，非他司布能改善患者的腎功能，緩解尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的腎臟損傷，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)［6］。本文旨在探討坦索羅辛聯(lián)合非布司他對尿酸結(jié)石合并痛風(fēng)患者腎功能以及低密度脂蛋白（LDL）、GSH-Px水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取尿酸結(jié)石合并痛風(fēng)患者共122例，用數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組61例。對照組接受坦索羅辛治療，研究組接受坦索羅辛聯(lián)合非布司他治療。其中研究組患者年齡為25～58歲，結(jié)石直徑為3～12.4 mm；對照組患者年齡為24～59歲，結(jié)石直徑為3.2～12.7 mm；2組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書，該方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較（±s，n＝61）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups（±s，n＝61）

表1 2組患者一般資料比較（±s，n＝61）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups（±s，n＝61）

項(xiàng)目 男∶女 年齡／歲 結(jié)石直徑／mm體質(zhì)量指數(shù)（BMI）／（kg·m－2）研究組33∶28 40.81±3.19 7.83±1.33 24.57±2.82對照組 35∶26 40.83±3.45 7.85±1.38 24.58±2.81 χ2／t 0.132 0.033 0.081 0.019 P 0.715 0.973 0.935 0.984

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①尿酸結(jié)石合并痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《EAU2013版結(jié)石診療指南》［7］；臨床癥狀：上腹部持續(xù)鈍痛或者側(cè)腰部持續(xù)鈍痛、陣發(fā)性劇烈絞痛，可放射至同側(cè)上腹部或者陰部；肉眼血尿或鏡下血尿，患側(cè)腎區(qū)叩擊痛。②年齡＞18歲；③尚未接受過坦索羅辛、非布司他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，如高血壓危象、糖尿??；②合并脊椎下急性下肢功能障礙、嚴(yán)重腎盂積水繼發(fā)感染；③既往有盆腔手術(shù)者；④妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組接受坦索羅辛治療，患者口服坦索羅辛膠囊［安斯泰來制藥（中國）有限公司，規(guī)格：0.2 mg］，每日1次，每次0.2 mg，連續(xù)服用14 d。研究組接受坦索羅辛聯(lián)合非布司他治療，坦索羅辛同對照組，患者口服非布司他片（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：40 mg），每日1次，每次40 mg，連續(xù)服用14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評價(jià) 治愈：上腹部持續(xù)鈍痛或者側(cè)腰部持續(xù)鈍痛、陣發(fā)性劇烈絞痛完全緩解，肉眼血尿或鏡下血尿消失，結(jié)石排除率大于80%；有效：上腹部持續(xù)鈍痛或者側(cè)腰部持續(xù)鈍痛、陣發(fā)性劇烈絞痛緩解，肉眼血尿或鏡下血尿緩解，結(jié)石排除率在50%～80%；無效：臨床癥狀未緩解甚至加重，結(jié)石排出率小于50%。治療總有效率＝（治愈例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4.2 腎功能、血清LDL、GSH-Px 檢測 分別于治療前及治療后，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血5 m L，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝處理后，以3 000 r·min－1離心10 min，取上層血清凍存于－80℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清中尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、LDL 和GSHPx水平。試劑盒均購自美國R＆D 公司，嚴(yán)格按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，控制批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%。

1.4.3 比較2組患者的不良反應(yīng) 觀察并記錄治療期間2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)，用U 表示，均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較

研究組治療有效率為93.44%，顯著高于對照組的80.33%（χ2＝4.603，P＜0.05）。研究組結(jié)石清除率、止痛藥使用率均明顯高于對照組，結(jié)石排出時(shí)間和住院時(shí)間短于對照組（P＜0.05）。見表2和表3。

表2 2組臨床有效率比較（n＝61）Tab.2 Comparison of clinical effect between the 2 groups（n＝61）

表3 2組患者的結(jié)石清除率、止痛藥使用率、結(jié)石排出時(shí)間和住院時(shí)間比較（n＝61）Tab.3 Comparison of stone clearance rate，analgesic use rate，stone discharge time and hospitalization time between the 2 groups（n＝61）

2.2 2組患者腎功能比較

治療前，2組患者的BUN、Scr和NGAL 指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的BUN、Scr 均 顯 著 下 降，NGAL 指 標(biāo) 顯 著 提 升（P＜0.05），且研究組的BUN、Scr水平低于對照組，NGAL水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n＝61）Tab.4 Comparison of kidney function indexes between the 2 groups（±s，n＝61）

表4 2組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n＝61）Tab.4 Comparison of kidney function indexes between the 2 groups（±s，n＝61）

項(xiàng)目 BUN／（mmol·L－1）治療前 治療后 t P Scr／（μmol·L－1）治療前 治療后 t P NGAL／（pg·L－1）治療前 治療后t P對照組 6.58±0.48 6.09±0.32 6.633 0.000 76.71±7.43 72.84±5.59 3.250 0.001 3.98±0.44 6.48±0.47 30.327 0.000研究組 6.57±0.45 5.03±0.34 21.325 0.000 76.69±7.58 68.81±4.85 6.839 0.000 3.97±0.41 7.48±0.55 39.961 0.000 t 0.118 17.731 0.014 4.253 0.129 10.795 P 0.905 0.000 0.988 0.000 0.896 0.000

2.3 2組患者血清LDL、GSH-Px水平比較

治療前，2組患者的LDL、GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的LDL、GSH-Px 水平顯著下降（P＜0.05），且研究組患者的LDL、GSH-Px水平低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組患者的LDL、GSH-Px水平比較（±s，n＝61）Tab.5 Comparison of the serum levels of LDL and GSH-Px between the 2 groups（±s，n＝61）

表5 2組患者的LDL、GSH-Px水平比較（±s，n＝61）Tab.5 Comparison of the serum levels of LDL and GSH-Px between the 2 groups（±s，n＝61）

項(xiàng)目 LDL／（mmol·L－1）治療前 治療后 t P GSH-Px／（mg·L－1）治療前 治療后t P對照組 6.58±1.34 4.45±0.85 10.483 0.000 265.83±43.91 189.85±29.72 11.191 0.000研究組 6.56±1.38 2.47±0.44 22.053 0.000 268.38±43.75 164.81±23.94 16.219 0.000 t 0.081 16.156 0.321 5.124 P 0.935 0.000 0.748 0.000

2.4 不良反應(yīng)

研究組患者出現(xiàn)陰道皮炎1例、惡心嘔吐1例；對照組患者出現(xiàn)1例惡心嘔吐；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.27%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為1.64%，2組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。停藥后均得到明顯緩解，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.341，P＝0.558）。

3 討論

尿結(jié)石是泌尿外科常見的疾病，輕癥患者會(huì)出現(xiàn)上下腹部疼痛、血尿等癥狀，隨著病情的加重，患者會(huì)出現(xiàn)尿路梗阻、腎盂積水等癥狀，導(dǎo)致腎功能損傷［8］。尿結(jié)石的發(fā)生因素較為復(fù)雜，臨床上認(rèn)為高鈣尿、高草酸尿等各種代謝紊亂是導(dǎo)致尿結(jié)石發(fā)生的主要機(jī)制［9］。尿結(jié)石可采取手術(shù)治療以及藥物治療，對于無手術(shù)指征的患者，可以給予藥物治療，同時(shí)給予飲食干預(yù)，限制鹽的攝入［10］。目前臨床上越來越多的醫(yī)生選擇高選擇性腎上腺素能受體阻滯劑、降尿酸藥等藥物治療尿結(jié)石，通過抑制輸尿管平滑肌痙攣、擴(kuò)張輸尿管管徑、降低體內(nèi)尿酸的合成、緩解尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的腎臟損傷、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)結(jié)石排出的目的［11-12］。

坦索羅辛屬于高選擇性腎上腺素能受體阻滯劑，可以抑制輸尿管平滑肌痙攣，對輸尿管的自然蠕動(dòng)無影響，通過擴(kuò)張輸尿管管徑，從而促進(jìn)尿結(jié)石的排出［13］。該藥物還能提升患者的尿液傳輸能力，降低輸尿管內(nèi)部壓力，防止膀胱三角肌受刺激，使得輸尿管下段平滑肌保持良好的松弛狀態(tài)［14］。非他司布是一種新型降尿酸藥，通過抑制黃嘌呤氧化酶抑制尿酸的合成，能夠改善患者的腎功能，緩解尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的腎臟損傷，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)［15］。大量臨床研究證實(shí)了坦索羅辛與非他司布治療尿結(jié)石疾病的有效性［16］。本研究中，研究組治療有效率、結(jié)石清除率和止痛藥使用率均明顯高于對照組，結(jié)石排出時(shí)間和住院時(shí)間短于對照組。說明坦索羅辛與非他司布聯(lián)合使用，患者的受益更大。治療后，2 組患者的腎功能水平均明顯改善，且研究組優(yōu)于對照組。提示坦索羅辛與非他司布聯(lián)合治療，能夠改善腎功能以及蛋白尿功能。曹程等［16］研究指出，尿結(jié)石患者的LDL水平異常增高，且伴隨病情進(jìn)展其表達(dá)水平也逐漸增高。GSH-Px作為機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶，能夠清除體內(nèi)自由基，對抗組織脂質(zhì)過氧化，緩解自由基對組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的損害［17-18］。本研 究 發(fā) 現(xiàn)，治 療 后2 組 患 者 的LDL、GSH-Px水平均顯著下降（P＜0.05），且研究組下降幅度高于對照組。提示聯(lián)合治療能夠較好清除患者體內(nèi)的GSH-Px 抗氧化酶活性，提升自由基清除能力，清除過剩的自由基，對患者腎功能改善效果較好，能夠顯著地降低患者體內(nèi)過氧化酶水平。?ZVEREN B等［19］研究發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛聯(lián)合非布司他治療能夠有效降低體內(nèi)的LDL 水平與GSH-Px水平，促進(jìn)尿結(jié)石的排出，緩解痛風(fēng)癥狀。另外，2組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。證實(shí)了2種藥物聯(lián)合治療的安全性。劉文泓等［20-21］研究指出，采用坦索羅辛聯(lián)合其他藥物治療，不僅能改善患者的氧化應(yīng)激水平和腎功能，而且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，與本次研究結(jié)果一致。

綜上所述，坦索羅辛聯(lián)合非布司他治療尿酸結(jié)石合并痛風(fēng)，能有效改善腎功能，降低LDL、GSH-Px水平，縮短住院時(shí)間，提升結(jié)石清除率，且安全性較好。受樣本量限制，本研究結(jié)果有待擴(kuò)大化的中心試驗(yàn)證實(shí)。