二甲雙胍對器官缺血再灌注損傷保護作用的研究進展

于慧智，胡春蘭，王凈，李小杉，胡春曉，

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院 1.麻醉科，2. 肺移植中心，江蘇 無錫 214023)

缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)損傷是在一定條件下恢復缺血組織和器官的血液供應后導致細胞功能代謝障礙或組織結構破壞，甚至功能完全喪失的一種現(xiàn)象，是多種病理改變、疾病發(fā)生及死亡的主要原因。I/R損傷發(fā)生在內皮組織、睪丸、心臟、腦、腎、肺、肝、視網(wǎng)膜和腸等許多組織及器官中，由一系列相互關聯(lián)的機制引起，包括活性氧產生加劇、炎癥反應、線粒體功能障礙、細胞死亡和自噬異常等。

二甲雙胍(metformin，MET)是治療2型糖尿病的一線藥物，其降血糖作用主要是通過減少肝臟糖原異生和提高胰島素敏感性來增加葡萄糖利用率。MET對葡萄糖代謝的主要作用是破壞線粒體呼吸鏈的復合物Ⅰ，抑制三磷酸腺苷(ATP)的生成，從而增加細胞的一磷酸腺苷/三磷酸腺苷(AMP/ATP)值。線粒體中這種能量狀態(tài)的變化會激活能量傳感器腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，該酶具有代謝蛋白、自噬相關蛋白、線粒體生物發(fā)生相關蛋白以及調節(jié)轉錄因子的多種下游效應[1]，MET通過直接或間接途徑激活AMP通路激活AMPK[2]。近年來多項研究表明，除了降糖作用以外，MET在改善多囊卵巢綜合征[3]、延緩衰老[4]、抗腫瘤[5]以及治療I/R損傷[6]等方面都有作用，其中MET在I/R損傷中的作用被廣泛研究。MET已被證明對腦、心肌、腸、腎臟和卵巢等多個器官的I/R損傷有保護作用。現(xiàn)就MET對器官I/R損傷保護作用的機制及臨床研究進展進行綜述，為后續(xù)進一步研究MET在預防和治療I/R損傷方面提供思路。

1 MET對I/R損傷保護作用的機制

1.1 氧化應激的調節(jié)

活性氧(ROS)在細胞增殖、分化、遷移和凋亡等多個生化過程中發(fā)揮著重要的調控作用。MET可通過調節(jié)氧化酶和抗氧化酶發(fā)揮作用，降低ROS水平，減輕氧化應激程度，從而發(fā)揮I/R損傷的保護作用。

綜上，目前研究初步顯示MET能夠減輕氧化應激的損害，可能具有預防和治療I/R損傷的潛在功能。

1.2 炎癥反應的調節(jié)

過度炎癥反應是I/R損傷突出的特征之一，MET可通過氨基末端激酶(JNK)、含吡啶域3(NLRP3)炎性小體等通路抑制炎癥反應來減輕I/R損傷程度。

1.3 線粒體功能的調節(jié)

線粒體功能障礙是I/R損傷的重要機制之一。研究顯示，MET可通過改善線粒體通透性轉換孔(MPTP)開放和線粒體相關蛋白的表達，保護線粒體功能，從而減輕I/R的損害。

缺血會導致線粒體電子傳輸鏈(ETC)受損，進而在早期再灌注期間增強損傷。損傷中依賴ETC的過程主要為生成的ROS[19]超過了內源性系統(tǒng)的清除能力，進而促使了線粒體通透性轉換孔(MPTP)的開放[20]。MPTP開放是I/R損傷后線粒體功能障礙的主要原因。據(jù)報道，對糖尿病大鼠進行長期的MET預治療后，I/R心臟顯示線粒體的形態(tài)和組織得到改善[10,21]。類似的，MET可以增強ETC的復合物Ⅰ和Ⅲ的活性，抵制MPTP的開放[22]。

I/R中一些線粒體蛋白以及線粒體生物發(fā)生蛋白表達的升高已被證實[23]。MET在全腦I/R前預處理可依賴于AMPK的激活增強線粒體生物發(fā)生蛋白PGC- 1α、NRF- 1和TFAM的表達[18]。基質金屬蛋白酶(MMP)變化是線粒體功能的特征。MET可增加缺氧/復氧后心肌細胞(H9c2)中的MMP，且可通過前列腺六跨膜上皮抗原4(STEAP4)信號通路調節(jié)線粒體代謝發(fā)揮保護作用[24]。

1.4 細胞凋亡的調節(jié)

缺血和再灌注激活細胞死亡的各種程序，細胞凋亡是細胞死亡的基本形式之一。單純的缺血會引起細胞凋亡的輕度增加，且細胞凋亡多發(fā)生在灌注階段。研究發(fā)現(xiàn)，MET可通過緩解細胞凋亡進而對I/R損傷發(fā)揮保護作用。

MET對細胞凋亡的有益作用表明，其有望作為一種藥物用于解決I/R引起的不可逆損害。

1.5 自噬的調控

自噬是一個維持機體穩(wěn)態(tài)的生物學過程。自噬可通過凋亡途徑導致細胞死亡，但也可通過清除大量蛋白質和細胞器等不必要或受損的細胞成分起保護作用。據(jù)報道，MET可通過調節(jié)自噬通量和各種自噬蛋白的表達改善I/R損傷。

2 MET對I/R損傷的臨床研究

臨床研究以心腦I/R為主。Zhang等[37]研究顯示，MET可以顯著減輕急性和慢性腦I/R損傷，并且對中風誘發(fā)的氧化應激具有很強的調節(jié)作用。Horsdal等[38]在一項回溯性研究發(fā)現(xiàn)，服用MET的糖尿病患者中風后1年內死亡率降低，但患者再住院率沒有總體變化。與其他糖尿病治療方法相比，MET可降低中風的嚴重程度，并改善部分患者中風后的功能結果。但考慮到整個研究人群，MET對長期功能結果沒有影響。當前，需要更多的研究來確定MET的有效性和對人類I/R損傷恢復的最有效劑量和治療方案。

3 結 語

MET作為治療2型糖尿病的一線藥物，其安全性及有效性已經(jīng)得到證實。對I/R的臨床研究有限，但目前MET已被證明能夠通過改善線粒體功能，增加自噬，抑制了I/R后的炎癥反應和氧化應激，改善實驗性的I/R損傷后的功能恢復。MET作為一種治療I/R損傷的新療法有很多值得期待的地方。