吲哚衍生物的不對稱Friedel-Crafts反應(yīng)研究進(jìn)展

穆宏文，姜惠婷，全姬善*，金 瑛 (.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 3300；.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 303)

吲哚是重要的含氮化合物，許多天然化合物和合成藥物的結(jié)構(gòu)中都包含有這類雜環(huán)骨架，如圖1所示。生物堿科學(xué)大全收集了4030種不同的化合物，其中含有吲哚環(huán)狀結(jié)構(gòu)的生物堿約占了四分之一[1-2]。吲哚衍生物具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等活性，具有較好的生物活性[3-4]。近年來，吲哚衍生物的合成研究及結(jié)構(gòu)修飾日益受到高度重視，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、顏料和材料科學(xué)等領(lǐng)域[5]。因此，吲哚衍生物的合成研究具有非常重要的意義。

近年來，不對稱催化迅速發(fā)展，除了通過金屬催化實(shí)現(xiàn)其過程，有機(jī)催化也備受關(guān)注，是一種高效、安全、經(jīng)濟(jì)的方法[6]。硫脲、金雞納堿等催化劑在各種有機(jī)反應(yīng)中都取得了良好的催化效果[7]。通過有機(jī)催化不對稱反應(yīng)可以獲得大量光學(xué)活性吲哚衍生物。因此，本文根據(jù)催化劑的種類，從金雞納堿、手性磷酸和其他有機(jī)催化劑三方面綜述了近年來國內(nèi)外報道的吲哚及其衍生物參與的Friedel-Crafts(F-C)反應(yīng)。

圖 1 含吲哚結(jié)構(gòu)的藥物

1 金雞納堿衍生物催化吲哚及其衍生物的不對稱F-C反應(yīng)

2010年，Deng課題組[8]報道了將金雞納生物堿衍生物作為催化劑，用于催化靛紅和吲哚的不對稱F-C反應(yīng)，最終得到的手性3-吲哚基-3-羥基-2-氧吲哚，產(chǎn)率為68%～97%，對映選擇性為76%～91%ee(圖2)。

圖 2 金雞納生物堿衍生物催化的吲哚與靛紅的不對稱F-C反應(yīng)

2010年，Pankaj和Chimni小組[9]報道了使用金雞納堿衍生物催化吲哚和靛紅的不對稱F-C反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)奎寧C9位羥基用芐基取代后，催化性能明顯提高，獲得的吲哚衍生物，產(chǎn)率為88%～99%，對映選擇性為80%～99%ee(圖3)。

圖 3 金雞納堿衍生物催化的靛紅與吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2020年，張俊偉等[10]將金雞納-硅醚衍生物催化劑應(yīng)用于靛紅和吲哚的不對稱F-C反應(yīng)。最佳催化劑體系為：催化劑用量為10 mol%，溶劑為四氫呋喃，室溫下反應(yīng)，對映選擇性最高達(dá)99%ee。通過底物擴(kuò)展，表明該催化劑體系具有較好的普適性，且吲哚結(jié)構(gòu)中取代基的種類和位置對反應(yīng)的立體選擇性有一定的影響(圖4)。

圖 4 金雞納硅醚衍生物催化吲哚與靛紅的不對稱F-C反應(yīng)

2 磷酸衍生物催化吲哚及其衍生物的不對稱F-C反應(yīng)

2014年，Han小組[11]首次報道了使用手性磷酰胺催化劑催化的以吲哚和2-吲哚醇作為底物的不對稱F-C反應(yīng)。該反應(yīng)獲得的一系列二吲哚基甲烷產(chǎn)物，產(chǎn)率為88%～95%，對映選擇性為80%～96%ee。同時通過對實(shí)驗(yàn)條件的控制，證明了吲哚的N-H與催化劑的氫鍵之間的相互作用對控制反應(yīng)的對映選擇性起到了一定的作用(圖5)。

圖 5 手性磷酰胺催化2-吲哚醇與吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2015年，Bi課題組[12]使用手性磷酸催化劑催化β,γ-不飽和α-酮亞胺酯與3-取代吲哚的F-C烷基化反應(yīng)。獲得的2-取代吲哚衍生物，產(chǎn)率達(dá)93%，對映選擇性高達(dá)99%ee，為合成2-吲哚-α-氨基酸骨架提供了一種新思路(圖6)。

圖 6 手性磷酸催化3-取代吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2015年，劉朝友等[13]報道了在BINOL衍生的N-Tf取代磷酰胺催化劑的催化作用下，使用反應(yīng)活性較低的2-吲哚甲醇與烯酰胺為底物進(jìn)行反應(yīng)，得到的2-吲哚雙芳基烷烴，產(chǎn)率為57%～99%，對映選擇性高達(dá)99%ee。該反應(yīng)具有較好的普適性，也為從吲哚C2位作為親電位點(diǎn)出發(fā)合成手性2-吲哚基二芳基烷烴提供了一種新策略(圖7)。

圖 7 磷酰胺衍生物催化2-吲哚甲醇的不對稱F-C反應(yīng)

2017年，Liu課題組[14]報道了H8-BINOL衍生的手性二磷酸亞胺催化劑催化的吲哚和板藍(lán)素的F-C反應(yīng)，合成了一系列3-羥基-3-吲哚衍生物，產(chǎn)率高90%～92%，對映選擇性好87%～99%ee，為手性叔醇的合成研究提供了一種新的方案(圖8)。

圖 8 手性二磷酸亞胺催化吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2017年，江亮等[15]研究了手性磷酸催化劑催化的N-Boc保護(hù)的炔丙胺與吲哚作為底物的不對稱F-C反應(yīng)，所得產(chǎn)物產(chǎn)率為81%，對映體選擇性達(dá)87%ee。為合成具有多官能團(tuán)的手性吲哚衍生物提供了一種新的合成技術(shù)(圖9)。

圖 9 手性磷酸催化吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2018年，Nakamura課題組[16]使用手性咪唑啉-磷酸衍生物催化不同環(huán)酮亞胺與吲哚的不對稱aza-F-C反應(yīng)。得到最優(yōu)催化劑為Cat 9，合成了一系列具有四位取代立體中心的光學(xué)活性衍生物，對映選擇性高達(dá)98%ee(圖10)。

圖 10 手性咪唑啉-磷酸催化吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

3 其他類催化劑催化吲哚及其衍生物的不對稱F-C反應(yīng)

2010年，Zhao[17]報道了方酰胺衍生物有機(jī)催化吲哚與亞胺的不對稱F-C反應(yīng)。催化劑Cat 10能有效催化該反應(yīng)，以85%～96%的產(chǎn)率和84%～96%ee的對映選擇性獲得了3-吲哚甲酰胺產(chǎn)品(圖11)。

圖 11 方酰胺衍生物催化吲哚和亞胺的不對稱F-C反應(yīng)

2015年，Li課題組[18]使用手性Br?nsted酸催化劑催化末端1,1-二芳烴與吲哚的F-C反應(yīng)，以76%～99%的產(chǎn)率和良好的對映選擇性(70%～91%ee)合成了具有非環(huán)全碳四元立體中心的吲哚衍生物。該反應(yīng)采用末端1,1-二芳烴作為烷基化試劑，避免了副產(chǎn)物的產(chǎn)生(圖12)。

圖 12 手性Br?nsted酸催化吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

2019年，Jin課題組[19]對吲哚與亞胺的反應(yīng)進(jìn)行了研究。經(jīng)實(shí)驗(yàn)所得最優(yōu)條件為：在室溫下，以甲苯為溶劑，5 mol%的手性硫脲為催化劑，在此條件下合成的3-吲哚甲酰胺具有良好的光學(xué)活性，產(chǎn)率為79%～90%，對映選擇性高達(dá)98%ee(圖13)。

圖 13 手性硫脲催化劑催化吲哚的不對稱F-C反應(yīng)

綜上所述，有機(jī)催化吲哚及其衍生物的不對稱F-C反應(yīng)取得了很大進(jìn)展。在各類催化劑中，手性磷酸及其衍生物等作為催化劑的報道較多，所取得的結(jié)果也很好。但現(xiàn)在仍然存在催化劑類型少，底物范圍有限等不足之處，大力開發(fā)新的更多類型手性催化劑，拓寬底物范圍，提高普適性，獲得更好的對映選擇性等仍然是該研究的重點(diǎn)。