GnRHa在卵巢囊腫術(shù)后患者中的應(yīng)用研究

溫占格

（河南省洛陽市伊川縣婦幼保健院婦產(chǎn)科 伊川 471300）

卵巢囊腫是一種常見的卵巢腫瘤，20~50歲女性是高發(fā)人群，其中以卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫多見，典型癥狀為盆腔包塊、月經(jīng)異常、下腹疼痛、性交痛、不孕不育[1]。目前，該疾病的治療措施主要包括藥物療法、手術(shù)摘除，手術(shù)摘除囊腫已在臨床中廣泛開展，效果較好，但手術(shù)會一定程度干擾卵巢功能，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，故臨床術(shù)后多聯(lián)合藥物治療[2]。孕三烯酮是目前廣泛應(yīng)用于卵巢囊腫切除術(shù)后的藥物，為中等強(qiáng)度孕激素，可抑制孕激素分泌，降低卵巢囊腫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但部分患者經(jīng)治療仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此尋找有效的術(shù)后輔助藥物治療卵巢囊腫，對提高患者治療效果尤為重要。促性腺激素釋放激素激動 劑 類 似 物（Gonadotropin Releasing Hormone Agonist, GnRHa）可調(diào)控促性腺激素的表達(dá)，使卵巢囊腫術(shù)后患者處于低雌激素水平狀態(tài)，有利于防止疾病復(fù)發(fā)[4]。結(jié)合GnRHa的作用特點(diǎn)，考慮將其應(yīng)用于卵巢囊腫術(shù)后患者，可進(jìn)一步提高臨床治療效果。本研究探究GnRHa對卵巢囊腫術(shù)后患者卵巢儲備功能、血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平、復(fù)發(fā)率、妊娠率及不良反應(yīng)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[倫理批號：2017（審）065號]。選取醫(yī)院2017年6月至2019年3月收治的66例卵巢囊腫患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各33例。對照組年齡19~47歲，平均（33.25±7.37）歲；有生育要求15例，無生育要求18例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20~30 kg/m2，平均（25.74±2.59）kg/m2；病程1~5年，平均（2.33±0.64）年；卵巢囊腫位置，左側(cè)13例，右側(cè)17例，雙側(cè)3例；囊腫直徑2~8 cm，平均直徑（4.83±1.05）cm。觀察組年齡19~48歲，平均（32.75±8.19）歲；有生育要求16例，無生育要求17例；BMI 20~30 kg/m2，平均（25.81±2.61）kg/m2；病程1~6年，平均（2.39±0.72）年；卵巢囊腫位置，左側(cè)11例，右側(cè)18例，雙側(cè)4例；囊腫直徑3~8 cm，平均直徑（4.78±1.02）cm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）[5]卵巢囊腫診斷標(biāo)準(zhǔn)；盆腔無嚴(yán)重炎癥和粘連，腫塊活動度好；經(jīng)糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）等腫瘤相關(guān)指標(biāo)檢查確診為良性腫瘤；對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前半年使用過性激素治療者；合并貧血和其他血液疾病者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者；對本研究使用藥物過敏或存在禁忌證者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組口服孕三烯酮膠囊（國藥準(zhǔn)字H19980020）治療，術(shù)后月經(jīng)來潮第1天開始服用，2.5 mg/次，2次/周。共治療6個(gè)月。

1.3.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上，術(shù)后月經(jīng)來潮第1天開始皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球（國藥準(zhǔn)字H20093852），3.75 mg/次，1次/月。共治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）復(fù)發(fā)情況：術(shù)后1年隨訪，超聲檢查可見盆腔腫塊為復(fù)發(fā)。（2）卵巢儲備功能：治療前、治療6個(gè)月，采集患者空腹靜脈血3 ml，離心分離（3 000 r/min，半徑8 cm），采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清抗苗勒氏管激素（Anti Mullerian Hormone, AMH）水平；使用陰道超聲測定竇卵泡計(jì)數(shù)。（3）性激素水平：于治療前、治療6個(gè)月在卵泡期早晨抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測兩組血清FSH、LH、E2水平。（4）藥物不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間頭暈乏力、體質(zhì)量增加、經(jīng)期改變、胃部不適等不良反應(yīng)情況。（5）比較兩組術(shù)后1年內(nèi)妊娠率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率對比觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率對比[例（%）]

2.2 兩組卵巢儲備功能對比治療前，兩組竇卵泡計(jì)數(shù)、AMH水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，兩組竇卵泡計(jì)數(shù)、AMH水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組卵巢儲備功能對比（ ±s）

表2 兩組卵巢儲備功能對比（ ±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n 竇卵泡計(jì)數(shù)（個(gè)） AMH（μg/L）治療前33 33治療6個(gè)月對照組觀察組 t P對照組觀察組 t P 33 33 4.88±1.24 4.95±1.32 0.222 0.825 6.14±1.55* 7.27±1.84* 2.698 0.009 1.83±0.37 1.88±0.43 0.506 0.614 2.31±0.55* 2.75±0.62* 3.050 0.003

2.3 兩組FSH、LH、E2水平對比治療前，兩組FSH、LH、E2水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，兩組FSH、LH、E2水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組FSH、LH、E2水平對比（ ±s）

表3 兩組FSH、LH、E2水平對比（ ±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n FSH（mlU/ml）LH（mlU/ml）E2（pmol/L）治療前對照組觀察組t P 33 33 治療6個(gè)月對照組觀察組33 33 t P 6.80±1.23 6.89±1.10 0.313 0.755 4.30±1.09*2.41±0.91*7.646 0.000 7.52±2.09 7.49±2.13 0.058 0.954 4.90±1.39*2.51±0.68*8.873 0.000 133.85±34.08 134.29±33.73 0.053 0.958 66.18±10.46*45.52±10.87*7.867 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比治療期間兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

2.5 兩組妊娠率對比觀察組術(shù)后1年內(nèi)妊娠率為27.27%（9/33），顯著高于對照組的6.06%（2/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.346，P=0.021）。

3 討論

卵巢囊腫是一種常見的婦科疾病，各年齡段均可發(fā)病，臨床多表現(xiàn)下腹不適、腹內(nèi)腫物、月經(jīng)紊亂，甚至導(dǎo)致患者不孕。若囊腫直徑＞5 cm，且未及時(shí)治療，易發(fā)生囊腫破裂或蒂扭轉(zhuǎn)，從而出現(xiàn)大出血或卵巢壞死，危及患者生命安全[6]。目前，手術(shù)摘除囊腫是該疾病的主要治療方法，且手術(shù)以腹腔鏡手術(shù)為主。腹腔鏡手術(shù)可以通過放大視野，確定囊腫位置，并盡可能徹底清除病灶和分離粘連組織，改善盆腔環(huán)境，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢[7]。但對于有保留生育能力需求的育齡期女性，手術(shù)難以徹底清除所有病灶，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故需聯(lián)合其他藥物強(qiáng)化治療效果，以期降低復(fù)發(fā)率[8]。目前，術(shù)后常用藥物包括GnRHa、孕三烯酮、口服避孕藥等，目的在于糾正患者性腺軸激素紊亂，抑制卵巢出現(xiàn)病理性增生[9]。

GnRHa是一種人工合成GnRH類似物，可以結(jié)合垂體GnRH受體且親和力極強(qiáng)，但長期使用后，可以耗盡GnRH受體，從而抑制垂體分泌FSH、LH及抑制卵巢產(chǎn)生E2，進(jìn)而可以發(fā)揮藥物性切除病灶的作用，預(yù)防囊腫復(fù)發(fā)[10]。該類藥可以減少囊腫導(dǎo)致的盆腔內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕病灶對機(jī)體侵襲，緩解盆腔組織粘連狀況，同時(shí)抑制病灶周圍血管生成，減少血供，導(dǎo)致卵巢囊腫萎縮退化[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa還能夠預(yù)防化療引起的卵巢功能不全，對卵巢細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用[12]。結(jié)合GnRHa的作用特點(diǎn)，考慮將其應(yīng)用于卵巢囊腫切除術(shù)后患者中，可進(jìn)一步提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年隨訪，觀察組妊娠率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組；治療6個(gè)月后，兩組FSH、LH、E2均降低，且觀察組低于對照組，表明卵巢囊腫患者術(shù)后采用GnRHa治療效果顯著，可以大幅度降低性腺軸激素水平，改善癥狀和卵巢功能，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率，提高妊娠率。究其原因，對于術(shù)后卵巢囊腫患者，GnRHa可以降低機(jī)體E2水平，減少病灶血供，導(dǎo)致殘余病灶萎縮壞死，治療肉眼不可見或浸潤較深的卵巢囊腫，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率；同時(shí)減輕病灶周圍炎癥反應(yīng)，改善盆腔環(huán)境，緩解患者腹部不適癥狀[13~14]。此外，GnRHa可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，改善受精卵著床環(huán)境，并可以根據(jù)胚胎發(fā)育情況而調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜種植窗開放時(shí)間，從而提高妊娠率[15]。此外本研究觀察了兩組患者卵巢功能，結(jié)果顯示，卵巢囊腫患者術(shù)后采用GnRHa治療可改善卵巢功能?？紤]主要是由于GnRHa可通過影響卵巢細(xì)胞凋亡、增殖，促進(jìn)局部因子合成等多種途徑促進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵，改善術(shù)后卵巢儲備功能[16]。同時(shí)，GnRHa持續(xù)使用還能調(diào)節(jié)垂體GnRHa受體表達(dá)，降低GnRH的反應(yīng)性，進(jìn)而改善患者的卵巢局部功能，有利于提高患者術(shù)后妊娠成功率。此外GnRHa還能上調(diào)1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇的活性，通過神經(jīng)鞘磷脂途徑對卵泡細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而增加卵泡細(xì)胞數(shù)量，并能直接作用于卵泡顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)卵巢功能。綜上所述，卵巢囊腫患者術(shù)后采用GnRHa治療效果顯著，可以大幅度降低E2水平，改善癥狀和卵巢功能，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率，提高妊娠率。