養(yǎng)殖場有責(zé)合理使用抗生素

曹 旭，張 軍

(法國詩華動物保健公司，北京 100102)

自1928年人類發(fā)現(xiàn)青霉素以來，抗生素在人類和動物對抗細(xì)菌感染的治療中發(fā)揮了巨大作用。然而，隨著抗生素的廣泛使用，甚至濫用，抗生素出現(xiàn)藥效降低甚至無效的情況，分析背后的原因是細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性。我國是獸用化學(xué)制劑使用量最大的國家之一[1]，由于養(yǎng)殖群體量大，養(yǎng)殖場抗生素使用的管控起步晚，目前細(xì)菌耐藥性問題十分普遍，導(dǎo)致養(yǎng)殖場不得不加大抗生素使用量，或者不斷尋求使用更高級別的抗生素。研究表明，養(yǎng)殖場動物源性細(xì)菌耐藥性可通過食物轉(zhuǎn)移給人類，導(dǎo)致發(fā)生人源性細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等公共危機。因此，養(yǎng)殖場有責(zé)合理使用抗生素應(yīng)引起全行業(yè)足夠重視，并加強管控，付諸實踐。

1 細(xì)菌耐藥性簡介

細(xì)菌耐藥性分為天然耐藥性和獲得性耐藥性。天然耐藥性指由于細(xì)菌的結(jié)構(gòu)與化學(xué)組成的不同，本身對抗菌藥不敏感，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥。天然耐藥性是由細(xì)菌染色體基因決定的，可遺傳。獲得性耐藥性指由于在長期應(yīng)用某種抗生素時，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，而某些細(xì)菌由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，產(chǎn)生了耐藥性，并且大量繁殖，成為優(yōu)勢菌株，如能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。獲得性耐藥性可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性，也可因不再接觸抗菌藥而消失[2]。

2 抗生素耐藥性分類

細(xì)菌耐藥性具有克隆垂直傳播風(fēng)險(通過克隆，親本將耐藥基因垂直傳播給子代細(xì)菌)、水平傳播風(fēng)險(通過可移動的遺傳原件在細(xì)菌間傳播耐藥基因)、共選擇風(fēng)險(使用一種抗生素后不但對同類抗生素產(chǎn)生耐藥性，還對其他類型抗生素產(chǎn)生耐藥性)和相似性風(fēng)險(動物源和人類源的細(xì)菌耐藥基因相似)。不同抗生素耐藥風(fēng)險不同(表1)，2019年,歐洲藥品管理局就抗生素的分類和使用范圍等事項指定由下屬的人用藥品委員會和獸藥委員會批準(zhǔn)并向公眾開放咨詢,最終根據(jù)抗生素的種類、藥物特性、給藥途徑、耐藥性風(fēng)險以及對公眾安全的潛在影響,將抗生素分為A類(avoid，“避免”)、B類(restrict，“限制”)、C類(caution，“注意”)和D類(prudence，“謹(jǐn)慎”)四個類別(表2)，風(fēng)險程度依次降低，為動物養(yǎng)殖場選用抗生素提供指導(dǎo)[3]。

2017年，我國出臺了《食品動物用獸用抗菌藥臨床應(yīng)用管理辦法》(征求意見稿)。征求意見稿將獸用抗菌藥分為非限制使用級、限制使用級、特殊使用級三大類(表3)[4]。

3 歐洲和我國抗生素管控實踐

歐洲十分重視抗生素有責(zé)合理使用，自2011年以來，歐盟25成員國每年向歐洲藥品管理局報告抗生素銷售量，從2020年的最新抗生素使用報告來看，在歐洲，四環(huán)素類、磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用最多，2020年歐洲獸用抗生素的總銷售額比2011年的下降了43%，關(guān)鍵的人用抗生素的銷售量在2011年至2020年期間顯著下降，在2020年僅占總銷售額的6%(圖1)。

從各類抗生素的使用情況來看，多黏菌素下降了76%，氟喹諾酮類藥物下降了13%，其他喹諾酮類藥物的銷量下降了85%。頭孢類抗生素因其耐藥風(fēng)險高，在人醫(yī)上是重要的抗生素，在大部分歐洲國家被限制使用(部分歐洲國家完全禁止在動物生產(chǎn)中使用)，經(jīng)過多年管控，第三代和第四代頭孢藥物使用占比已經(jīng)非常少了，但2021年相比2011年仍下降了33%(圖2)。10年來，歐洲獸用抗生素銷售的下降表明，歐盟的政策和倡議，以及關(guān)于獸用抗生素謹(jǐn)慎使用的指導(dǎo)，產(chǎn)生了積極的效果[5]。

我國自2013年出臺《獸用處方藥與非處方藥管理辦法》以來，陸續(xù)出臺了多項抗生素管控減量公告和條例[1]，2021年10月農(nóng)業(yè)農(nóng)村部在最新印發(fā)的《全國獸用抗菌藥使用減量化行動方案(2021—2025年)》[6]中提出以生豬、蛋雞、肉雞、肉鴨、奶牛、肉牛、肉羊等畜禽品種為重點，穩(wěn)步推進(jìn)獸用抗菌藥使用減量化行動，切實提高畜禽養(yǎng)殖環(huán)節(jié)獸用抗菌藥安全、規(guī)范、科學(xué)使用的能力和水平，確?！笆奈濉睍r期全國產(chǎn)出每噸動物產(chǎn)品獸用抗菌藥的使用量保持下降趨勢，肉蛋奶等畜禽產(chǎn)品的獸藥殘留監(jiān)督抽檢合格率穩(wěn)定保持在98%以上，動物源性細(xì)菌的耐藥趨勢得到有效遏制。到2025年末，50%以上的規(guī)模化養(yǎng)殖場實施養(yǎng)殖減抗行動，建立完善并嚴(yán)格執(zhí)行獸藥安全使用管理制度，做到規(guī)范科學(xué)用藥，全面落實獸用處方藥制度、獸藥休藥期制度和“獸藥規(guī)范使用”承諾制度。趙琦等[7]對2019年我國獸用抗菌藥銷量數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計分析,按照獸用抗菌藥銷售量等同于使用量的評價指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2019年國內(nèi)獸藥使用總量為37 159.12 t,其中使用量最大的是四環(huán)素類,占比36.56%；促生長用抗生素的使用量為14 871.05 t,占比48.12%,每噸動物產(chǎn)品的獸用抗菌藥使用量為160 g。自2014年以來，我國每噸動物產(chǎn)品使用抗菌藥的量呈現(xiàn)逐年下降趨勢，2019年略有上升，顯示出我國科學(xué)使用獸用抗菌藥水平有所提高。

4 養(yǎng)殖場抗生素應(yīng)用問題及建議

在豬群體預(yù)防治療層面，在2020年7月起飼料禁抗大背景下，飼料中抗生素添加有所好轉(zhuǎn)，但部分養(yǎng)殖場仍存在人畜公用、盲目添加、長時間使用單一抗生素等問題[8]。豬場應(yīng)遵守國家相關(guān)法規(guī)條例，更多地從管理角度，加強生物安全，科學(xué)合理免疫，加強環(huán)境控制，加強衛(wèi)生管理，按飼料廠家推薦營養(yǎng)套餐飼喂，提高豬群健康度，減少群體非必要抗生素使用。

在豬的個體預(yù)防治療層面，部分養(yǎng)殖場一線人員缺乏抗生素合理有責(zé)使用知識和素養(yǎng)，不管遇到什么病癥，盲目使用級別高、耐藥風(fēng)險高的頭孢類抗生素，造成相應(yīng)抗生素藥效降低，養(yǎng)殖場細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。養(yǎng)殖場在個體預(yù)防方面，比如母豬產(chǎn)后保健、仔豬常規(guī)保健，應(yīng)優(yōu)先使用耐藥風(fēng)險較低的抗生素。個體治療應(yīng)精準(zhǔn)診斷，在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗或相關(guān)替代試驗之前，對于已知的或懷疑為細(xì)菌感染的初期治療，選用耐藥風(fēng)險低的非限制使用級抗菌藥。針對豬場常發(fā)細(xì)菌性疾病，采集典型病例組織病料，進(jìn)行藥敏試驗，篩選敏感藥物治療和預(yù)防。

抗生素按照藥效藥動學(xué)可以分為濃度依賴性和時間依賴性。時間依賴性抗生素的抗菌殺菌活性與其同細(xì)菌接觸的持續(xù)時間成正比，需要多次給藥或者選用長效制劑；濃度依賴性抗生素的殺菌活性與自身的濃度(或給藥劑量)成正比，通常采取一日劑量，一次給藥，可以提高濃度來提高藥效。臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)不同的抗生素藥動-藥效模型，參照說明書用藥，給足劑量，確保療程，使抗生素藥效發(fā)揮最大，毒副作用和耐藥性降到最低。

5 討論

養(yǎng)殖場抗生素合理使用任重道遠(yuǎn)，需要養(yǎng)殖業(yè)所有相關(guān)人員參與，政府相關(guān)機構(gòu)組織加強抗生素監(jiān)管、耐藥性監(jiān)測、定期發(fā)布細(xì)菌耐藥性信息，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機制，給養(yǎng)殖場提供指導(dǎo)培訓(xùn)；養(yǎng)殖場生產(chǎn)者應(yīng)改善環(huán)境，改善動物的營養(yǎng)水平，加強飼養(yǎng)管理，提高動物群體的健康度，減少非必要保健，精準(zhǔn)診斷，精準(zhǔn)用藥，分級使用，嚴(yán)格執(zhí)行休藥期規(guī)定；動物保健公司及院?？蒲袡C構(gòu)不斷傳遞抗生素有責(zé)使用、合理使用理念，加強抗生素使用培訓(xùn)交流，生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)抗生素，研發(fā)抗生素替代產(chǎn)品。相信在行業(yè)所有人的努力下，養(yǎng)殖場的動物會越來越健康，抗生素有責(zé)合理使用，耐藥風(fēng)險會得到有效管控。