地佐辛超前鎮(zhèn)痛對選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)后血清炎癥因子及疼痛介質(zhì)的影響

鄭穎

痔瘡是臨床上最為常見的一種肛腸類疾病，其主要是由于直腸下端的肛墊出現(xiàn)病理性肥大，從而造成血管等發(fā)生病理性改變。痔瘡的治療方法有很多種，以非手術(shù)治療為主，但對于非手術(shù)治療失敗或不適宜非手術(shù)治療的患者仍然需要手術(shù)治療。選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)是一種廣泛應(yīng)用于Ⅲ、Ⅳ度內(nèi)痔治療的微創(chuàng)手術(shù)。選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)具有可以減少手術(shù)創(chuàng)傷、降低并發(fā)癥發(fā)生、縮短治療時間的特點[1]。但作為肛腸手術(shù)，仍然無法避免術(shù)后疼痛這一難題。術(shù)后疼痛是門診手術(shù)后延遲出院的常見原因，接受門診手術(shù)的患者中有超過5%的人經(jīng)歷了嚴重的疼痛。尤其是在肛腸手術(shù)中，幾乎所有患者都經(jīng)歷輕度術(shù)后的主觀疼痛，其中12%的患者報告在康復(fù)期間出現(xiàn)嚴重的術(shù)后疼痛[2]。超前鎮(zhèn)痛是一種針對疼痛級聯(lián)中不同部位的預(yù)先給藥方案，目的是防止中樞和外周對疼痛的敏感化。目前大多數(shù)文獻中的疼痛控制研究仍集中在術(shù)后鎮(zhèn)痛而不是超前鎮(zhèn)痛的藥物治療方案上[3]。當前還沒有關(guān)于有效的超前鎮(zhèn)痛方案在肛腸手術(shù)中報道。地佐辛已被證明是一種部分μ受體激動劑、一種κ受體拮抗劑，以及一種去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制劑（通過去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用）。在神經(jīng)性疼痛小鼠模型中，地佐辛已被證明可通過脊髓μ受體激動劑激活和去甲腎上腺素再攝取抑制，來減輕熱和機械疼痛超敏反應(yīng)。此外，它現(xiàn)在作為一種良好的輔助鎮(zhèn)痛劑被廣泛應(yīng)用于臨床，具有最小的副作用和低依賴性。有報道指出地佐辛聯(lián)合帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能夠有效減輕下肢骨折手術(shù)術(shù)后疼痛和應(yīng)激反應(yīng)影響[4]。然而，地佐辛的術(shù)前給藥是否可以提供選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)，術(shù)后疼痛管理的效果在很大程度上是未知的。因此，筆者研究了在接受選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)的患者全身麻醉前地佐辛術(shù)前給藥的鎮(zhèn)痛作用，以及血清炎癥因子與疼痛介質(zhì)水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院2019年1月-2021年1月擬行選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)患者。納入標準：（1）符合環(huán)狀混合痔診斷標準，內(nèi)痔分級為Ⅲ、Ⅳ級；（2）年齡在18周歲以上；（3）術(shù)前肛門無明顯畸形。排除標準：（1）曾做過混合痔手術(shù)或合并其他疾病需要另外進行手術(shù)；（2）懷孕、哺乳和月經(jīng)期間的女性；（3）合并直腸癌、直腸息肉、肺結(jié)核、克羅恩病及其他肛腸疾病；（4）合并呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)嚴重疾病，肝腎功能明顯異常；（5）急性炎癥性或血栓性外痔。按隨機數(shù)表法分為觀察組（n=33）和對照組（n=32）。觀察組年齡18～50歲，平均（34.5±12.0）歲，病程為0.5～6年，平均（4.5±1.6）年，其中內(nèi)痔Ⅲ級20例，Ⅳ級13例；對照組年齡18～50歲，平均（35.6±13.1）歲，病程為0.5～6年，平均（4.3±1.2）年，其中內(nèi)痔Ⅲ級19例，Ⅳ級13例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊邔ρ芯恐橥?，并自愿簽署書面知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前準備方法相同，均依據(jù)中國麻醉學(xué)指南與專家共識中成人與小兒手術(shù)麻醉前禁食指南（2014）禁食禁飲，術(shù)前不用藥。入室后監(jiān)測基本生命體征，如血壓、心率、血氧飽和度、體溫等，開放深靜脈及左橈動脈持續(xù)測壓。觀察組切皮前10 min，0.1 mg/kg地佐辛（揚子江藥業(yè)，國藥準字H200800329）靜脈注射，對照組注射等劑量生理鹽水。兩組麻醉誘導(dǎo)均按順序靜脈注射0.2 μg/kg舒芬太尼（宜昌人福，國藥準字H20054171），2.0 mg/kg丙泊酚（費森尤斯，國藥準字J20170305），0.6 mg/kg羅庫溴銨（浙江仙琚，國藥準字H20123188）；待患者自主呼吸停止，肌肉松弛后置入喉罩。麻醉維持兩組均采取吸入0.6 MAC七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥，國藥準字 H20070172），靜脈泵注 4 mg/（kg·h）丙泊酚，0.15 μg/（kg·min）瑞芬太尼（宜昌人福，國藥準字H20030197），間斷給予羅庫溴銨。術(shù)中根據(jù)具體情況及時調(diào)整丙泊酚、瑞芬太尼的泵注速度，維持心率，平均動脈壓波動幅度不超基礎(chǔ)值的20%，必要時使用阿托品和血管活性藥。預(yù)計手術(shù)結(jié)束前15 min停用七氟烷，5 min停用丙泊酚及瑞芬太尼，術(shù)畢拔除喉罩，送往麻醉恢復(fù)室繼續(xù)觀察。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 血清炎癥因子及疼痛介質(zhì) 比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后2 h、術(shù)后6 h三個時間點的血清炎癥因子及疼痛介質(zhì)的變化。于術(shù)前及術(shù)后2、6 h分別抽取兩組患者空腹靜脈血 5 ml，以 3 500 r/min 離心速度，離心10 min，取上清液（血清），酶聯(lián)免疫吸附法（上海朗頓生物科技有限公司，ELISA試劑盒）檢測白介素-1β（IL-1β）、白介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、5-羥色胺（5-HT）、前列腺素 E2（PGE2）。

1.3.2 Ramsay鎮(zhèn)靜評分和視覺模擬評分 兩組患者在術(shù)后2、6 h分別采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分（RSS）評價鎮(zhèn)靜效果（1分為煩躁不安，2分為安靜配合，3分為服從指令且嗜睡，4分為能被喚醒的睡眠狀態(tài)，5分為呼喚反應(yīng)遲鈍，6分為深睡狀態(tài)且呼喚反應(yīng)無應(yīng)答[5]）。采用視覺模擬評分（VAS）評價鎮(zhèn)痛效果（0分為完全無痛狀態(tài)；1～2分為休息時無痛，移動時有輕微疼痛；3～4分為休息時輕微疼痛，移動或咳嗽時中度疼痛；5～6分為休息時中度疼痛，移動或咳嗽時重度疼痛；7～8分為休息時重度疼痛，移動或咳嗽時劇烈疼痛；9～10分為休息時劇烈疼痛[6]）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，重復(fù)測量采用方差分析。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平

兩組術(shù)后2、6 h血清炎癥因子指標IL-1β、IL-6和TNF-α較術(shù)前升高，但觀察組的水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥因子水平比較[pg/ml，（±s）]

表1 兩組炎癥因子水平比較[pg/ml，（±s）]

*與本組術(shù)前比較，P＜0.05；#與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 IL-1β IL-6 TNF-α觀察組（n=33） 術(shù)前 6.24±0.19 14.90±4.76 18.17±5.66術(shù)后 2 h 18.63±1.32*# 27.16±6.04*# 35.45±7.56*#術(shù)后 6 h 14.33±2.35*# 36.28±8.25*# 42.25±8.33*#對照組（n=32） 術(shù)前 6.35±0.33 15.07±4.95 17.23±6.22術(shù)后 2 h 20.77±1.45* 42.23±7.22* 54.88±8.99*術(shù)后 6 h 21.22±3.02* 51.99±9.86* 69.16±10.68*

2.2 疼痛介質(zhì)水平

兩組術(shù)后2、6 h血清疼痛介質(zhì)指標5-HT和PGE2水平先升高后降低，觀察組始終低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組疼痛介質(zhì)水平比較（±s）

表2 兩組疼痛介質(zhì)水平比較（±s）

*與本組術(shù)前比較，P＜0.05；#與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 5-HT（μmol/L） PGE2（ng/ml）觀察組（n=33） 術(shù)前 0.82±0.22 28.19±2.97術(shù)后 2 h 1.22±0.22*# 35.66±3.89*#術(shù)后 6 h 0.43±0.24*# 17.59±2.25*#對照組（n=32） 術(shù)前 0.83±0.11 28.32±3.77術(shù)后 2 h 1.54±0.32* 38.46±4.02*術(shù)后 6 h 0.57±0.22* 20.51±2.36*

2.3 RSS和VAS評分

觀察組術(shù)后2、6 h時RSS評分高于對照組，VAS低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組RSS和VAS比較[分，（±s）]

表3 兩組RSS和VAS比較[分，（±s）]

*與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 RSS VAS觀察組（n=33） 術(shù)后2 h 3.46±1.20* 2.56±0.89*術(shù)后6 h 3.03±0.84* 2.09±0.25*對照組（n=32） 術(shù)后 2 h 2.62±0.92 4.46±0.62術(shù)后 6 h 1.97±0.52 3.51±0.36

3 討論

選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)后的術(shù)后急性疼痛在臨床實踐中往往不被重視。術(shù)后疼痛管理不善，會導(dǎo)致并發(fā)癥和延長康復(fù)時間，這與慢性疼痛的發(fā)展和生活質(zhì)量的降低有關(guān)[7]。目前，嗎啡、舒芬太尼等阿片類藥物已被廣泛用于各種手術(shù)后的鎮(zhèn)痛[8]。然而，成癮和阿片類藥物相關(guān)的副作用，如便秘、惡心、鎮(zhèn)靜和瘙癢，促使醫(yī)生尋求新藥或結(jié)合現(xiàn)有藥物來減少阿片類藥物的消耗對抗這些副作用，以及提供理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛。地佐辛是一種阿片受體的混合激動劑/拮抗劑，于1970年代首次合成[9]。它在中國和其他亞洲國家被廣泛用于管理圍手術(shù)期疼痛。越來越多的證據(jù)表明，地佐辛可以減少阿片類藥物的消耗，減少阿片類藥物相關(guān)的副作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)低濃度地佐辛可增強術(shù)后鎮(zhèn)痛，減輕開胸術(shù)后的惡心和瘙癢[10]。此外，報道證明地佐辛在術(shù)后長達48 h接受選擇性開放胃切除術(shù)的患者中提供顯著的抗痛覺過敏和鎮(zhèn)痛作用[11]。在這里，筆者發(fā)現(xiàn)地佐辛術(shù)前可有效預(yù)防術(shù)后疼痛。

IL-1β、IL-6和TNF-α是重要的炎癥因子，其中TNF-α可以激活內(nèi)皮細胞，引起中性粒細胞聚集，促進IL-1β、IL-6等炎癥因子的釋放，IL-6可在應(yīng)激狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為肝細胞活化因子，誘導(dǎo)急性時相關(guān)反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生。地佐辛具有鎮(zhèn)靜作用，能夠有效阻止炎癥細胞分泌，減少炎癥因子，在組織損傷過程中影響淋巴細胞的活性而發(fā)揮免疫作用[12]，這也可能有助于鎮(zhèn)痛作用[13]。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后2 h和術(shù)后6 h的IL-1β、IL-6和TNF-α均高于術(shù)前，但觀察組水平顯著低于對照組，這提示地佐辛超前鎮(zhèn)痛在調(diào)節(jié)細胞因子釋放方面更具優(yōu)勢。

5-HT和PGE2被認為是疼痛過程中炎癥介質(zhì)，5-HT能夠增加血管透過性，加重阻止水腫，增強機體對痛覺敏感度，加強痛感，而PGE2反映了患者的機體疼痛反應(yīng)，分泌越多，疼痛越強烈。地佐辛能夠阻斷神經(jīng)末梢的信號傳遞從而降低患者疼痛介質(zhì)水平。最初，地佐辛被認為是μ受體的部分激動劑/拮抗劑和κ受體的激動劑。地佐辛的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似，地佐辛與嗎啡合用可大大增加鎮(zhèn)痛作用，表明地佐辛可能具有額外的鎮(zhèn)痛作用機制[14]。然而，最近發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛是一種κ阿片受體拮抗劑，在體外還能抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，5-HT和去甲腎上腺素被認為是下行疼痛通路中內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機制的主要介質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，5-HT和PGE2均經(jīng)過了從升高到降低的過程，但最終觀察組術(shù)后6 h的平均水平顯著低于對照組。這說明，機體在手術(shù)過程中，由于應(yīng)激反應(yīng)，會分泌相關(guān)疼痛介質(zhì)來保護機體，而地佐辛超前鎮(zhèn)痛，能夠在一定水平上抑制調(diào)節(jié)以上介質(zhì)，從而維護相關(guān)介質(zhì)的動態(tài)平衡。

總之，本研究表明，對于接受選擇性痔上黏膜切除釘合術(shù)的患者，在全身麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈注射0.1 mg/kg地佐辛可以更好地促進術(shù)后疼痛控制，減少炎癥因子和疼痛介質(zhì)分泌，有助于術(shù)后恢復(fù)。因此，地佐辛被認為是一種潛在有用的輔助藥物，用于管理短期手術(shù)中的術(shù)后疼痛。