放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌患者的臨床效果

鄧穎慧

統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示：卵巢癌病發(fā)率已經(jīng)位居女性生殖系統(tǒng)癌癥疾病第三位，卵巢癌致死率已經(jīng)位居?jì)D科惡性腫瘤疾病的第一位[1-2]。腫瘤細(xì)胞減除術(shù)聯(lián)合術(shù)后鉑類藥物化療是卵巢癌患者的主流治療方案，對(duì)提高患者腫瘤細(xì)胞減滅率、改善患者臨床緩解率均有積極效果[3]。但一方面多數(shù)卵巢癌患者確診時(shí)均已發(fā)展至晚期，難以耐受手術(shù)治療或手術(shù)療效不夠理想；另一方面放化療對(duì)晚期卵巢癌患者治療效果有限，長(zhǎng)期放化療亦會(huì)導(dǎo)致患者面臨耐藥風(fēng)險(xiǎn)[4]。貝伐珠單抗是一種具有抗血管生成功能的靶向抗體藥物，臨床研究顯示：貝伐珠單抗能有效抑制人體內(nèi)血管內(nèi)皮因子的表達(dá)水平，具有抗腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移等功能，可用于癌癥疾病的治療中[5]。此前亦有研究顯示貝伐珠單抗能有效提升晚期卵巢癌患者的治療效果及生活質(zhì)量[6]?；诖耍敬窝芯繉⑨槍?duì)放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌患者的臨床效果進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

設(shè)計(jì)研究時(shí)間為2016年1月-2018年1月，研究對(duì)象為首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院住院治療的晚期卵巢癌患者共60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)、病理學(xué)診斷結(jié)果確診為晚期卵巢癌；（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）本次研究前伴有其他放化療史，或其他腫瘤手術(shù)史；（2）體質(zhì)對(duì)本次研究藥物不耐受，或?yàn)檫^敏性體質(zhì)；（3）伴有腫瘤疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病，以及臟器功能障礙、凝血功能障礙及其他影響治療障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=30）與對(duì)照組（n=30）。觀察組年齡35～75歲，平均（55.26±6.28）歲；組中疾病依據(jù)文獻(xiàn)[7]國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)分期，包括Ⅲ期21例，Ⅳ期9例；病理分型包括漿液型20例，黏液型8例，內(nèi)膜樣1例，透明細(xì)胞樣1例。對(duì)照組年齡35～75歲，平均（55.49±6.07）歲；組中疾病分期包括Ⅲ期22例，Ⅳ期8例；病理分型包括漿液型21例，黏液型6例，內(nèi)膜樣2例，透明細(xì)胞樣1例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本次研究已得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組予以放化療。放療方式：使用6MV-X線全腹盆腔外照射放療，視野集中于患者橫膈與骨盆中間位置。照射過程中患者直腸、膀胱區(qū)域使用鉛遮擋照射，設(shè)置DT：40 Gy/4周。待劑量至40 Gy后縮小照射視野至患者腫瘤組織周圍2～3 cm區(qū)域，此時(shí)DT調(diào)整至10～20 Gy/1～2周。放療期間患者血常規(guī)檢測(cè)1～2次/周，有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)患者對(duì)癥治療?；煼绞剑菏褂米仙即悸?lián)合卡鉑化療方案?；煹?天：紫杉醇（辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20057404，5 ml∶30 mg）175 mg/m2與 0.9%氯化鈉注射液500 ml混合后靜脈滴注，持續(xù)3 h。卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，10 ml∶100 mg）曲線下面積 5.0 mg/ml靜脈滴注。本組患者以3周為1個(gè)療程，2個(gè)療程間隔時(shí)間為3周，治療共6個(gè)療程。

觀察組予以放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。本組患者在對(duì)照組放化療的基礎(chǔ)上，同時(shí)予以貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，100 mg∶4 ml）5 mg/kg 靜脈滴注，持續(xù)30～90 min。貝伐珠單抗治療1次/周，持續(xù)6周為1個(gè)療程。第1個(gè)療程結(jié)束后改為2次/周，治療共6個(gè)療程。

兩組患者均予以3年隨訪，隨訪方式為電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）于療程結(jié)束后次日評(píng)價(jià)治療效果。療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果正常，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大直徑總和減少幅度≥30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大直徑總和減少幅度＜30%，增長(zhǎng)幅度＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大直徑總和增長(zhǎng)幅度≥20%，或出現(xiàn)新病灶[8]。治療有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）于療程內(nèi)統(tǒng)計(jì)毒副反應(yīng)。參考文獻(xiàn)[9]常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率，包括消化道反應(yīng)、皮膚黏膜出血、骨髓抑制等。（3）隨訪期內(nèi)生存率。統(tǒng)計(jì)兩組患者1年內(nèi)、3年內(nèi)生存率。（4）于治療前、治療后次日檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物。選擇血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、 癌 胚 抗 原 -125（carbohydrate antigen 125，CA125）作為兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)指標(biāo)。其中VEGF、IL-6使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，AFP、CA125使用化學(xué)免疫分析法進(jìn)行檢測(cè)。VEGF正常參考值：＜294 ng/L；IL-6正常參考值：56～150 pg/ml；AFP 正常參考值：＜20 μg/L；CA125 正常參考值：＜35 kU/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料使用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的比較

觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組隨訪期內(nèi)生存率比較

觀察組隨訪1、3年內(nèi)生存率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組隨訪期內(nèi)生存率比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組VEGF、IL-6、AFP、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組VEGF、IL-6、AFP、CA125水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

組別 VEGF（ng/L）IL-6（pg/ml）AFP（μg/L）CA125（kU/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30）520.63±52.41 305.11±30.27 166.92±8.45 102.38±20.12 5.42±0.51 2.41±0.16 215.44±18.26 16.22±1.64對(duì)照組（n=30）521.74±50.68 382.41±38.47 164.45±9.42 133.57±22.26 5.53±0.48 2.98±0.27 216.53±18.85 33.41±3.68 t值 0.083 8.649 1.069 5.693 0.860 9.948 0.227 23.370 P值 0.467 0.000 0.145 0.000 0.197 0.000 0.410 0.000

3 討論

卵巢癌本身可分為上皮性卵巢癌、卵巢性索間質(zhì)腫瘤、卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤等多種類型，該病病情發(fā)展將會(huì)造成患者生理與病理多重傷害。由于卵巢癌本身早期缺少臨床癥狀，部分患者即使存在臨床癥狀但本身并無特異性，當(dāng)前臨床亦缺少標(biāo)準(zhǔn)篩查方案，因此大部分患者于臨床確診時(shí)多以晚期卵巢癌為主，病灶存在明顯轉(zhuǎn)移的情況下單純手術(shù)治療效果有限。在此情況下只能通過非手術(shù)方案緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。本次研究中對(duì)照組所用的放化療聯(lián)合方案，即為當(dāng)前臨床較為常用的非手術(shù)治療方案。其中放療使用6MV-X線全腹盆腔外放療儀器，能在盡量保護(hù)患者卵巢周圍組織的基礎(chǔ)上通過射線滅殺患者卵巢內(nèi)腫瘤組織；化療使用紫杉醇+卡鉑的TC基礎(chǔ)化療方案，兩項(xiàng)藥物協(xié)同使用能有效改善患者臨床癥狀，控制腫瘤組織生長(zhǎng)[10]。但對(duì)于晚期卵巢癌患者而言，TC化療方案效果有限，患者耐藥性問題頻發(fā)，多數(shù)患者不能保持長(zhǎng)期療效，總體生存率較低[11]。因此仍需聯(lián)合其他治療方案以進(jìn)一步提高晚期卵巢癌患者的治療效果。本次研究中即嘗試貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療的方案治療晚期卵巢癌患者，取得較好效果。

在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中，腫瘤新生血管的出現(xiàn)與形成在其中起到了非常重要的作用。而VEGF對(duì)腫瘤新生血管的出現(xiàn)與形成具有重要作用。VEGF能夠與受體結(jié)合，提升腫瘤新生血管的產(chǎn)生速度，提高人體腹膜血管通透性[12]。因此阻斷晚期卵巢癌患者體內(nèi)VEGF與受體的結(jié)合進(jìn)程和相互作用，一者能夠阻斷患者體內(nèi)新生腫瘤血管的新生進(jìn)程，另一者能夠有效抑制腫瘤組織血液供應(yīng)，最終達(dá)到縮小腫瘤組織、殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，對(duì)VEGF與受體的結(jié)合進(jìn)程和相互作用具有顯著的抑制作用。研究證實(shí)：貝伐珠單抗能有效抑制卵巢癌患者體內(nèi)VEGF的增殖進(jìn)程，抑制患者體內(nèi)腫瘤新生血管形成，具有良好的抗腫瘤效果。同時(shí)貝伐珠單抗還能有效調(diào)整腫瘤血管趨向，增強(qiáng)此前所用化療藥物對(duì)腫瘤組織的種種滅殺功效[13]。本次研究結(jié)果亦證實(shí)：觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與張善存等[14]研究結(jié)果相近。充分說明放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌患者能有效提高患者治療效果；兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明貝伐珠單抗靶向治療并不會(huì)對(duì)晚期卵巢癌患者放化療方案的安全性造成不利影響；治療后，觀察組VEGF、IL-6、AFP、CA125水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從血清腫瘤標(biāo)志物方面證實(shí)放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌患者的良好效果，患者體內(nèi)多種卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物水平均有明顯降低，代表患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加；觀察組隨訪1年內(nèi)、3年內(nèi)生存率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療能有效晚期卵巢癌患者的3年內(nèi)生存率。相關(guān)研究亦證實(shí)：放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療能有效延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者生存時(shí)間，提高患者免疫功能[15]。但需要注意的是，本次研究亦存在樣本數(shù)量較少的問題，后續(xù)需增加研究樣本以進(jìn)一步提升研究結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)性和規(guī)范性。

綜上所述，放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌效果良好，能有效提高患者近期生存率且安全性較好，同時(shí)患者VEGF、IL-6等血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，值得臨床推廣。