雙嘧達莫輔助丙種球蛋白治療川崎病患兒的效果及其對冠狀動脈損傷及抗血小板聚集相關因子的影響

趙云娟，魏翔

（1.舞陽縣人民醫(yī)院 兒科，河南 舞陽 462400；2.河南省人民醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000）

川崎病（Kawasaki disease,KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種以全身非特異性血管炎為主要病變的急性發(fā)熱性、出疹性疾病。臨床上目前對KD 患兒的治療，常采用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，可改善炎性因子指標，但部分患者可能出現頭痛、皮疹等不良反應［1］。何琳琳等［2］證實，雙嘧達莫輔助治療KD 患兒，可調節(jié)其凝血功能，改善臨床預后。本研究旨在探索雙嘧達莫輔助丙種球蛋白治療KD 患兒的效果及其對冠狀動脈損傷及抗血小板聚集相關因子的影響，現探討如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取舞陽縣人民醫(yī)院2018 年11 月至2021 年10 月80 例KD 患兒為研究對象，依據治療藥物不同分為常規(guī)組和綜合組。常規(guī)組40 例，其中男患兒24 例，女患兒16 例；年齡5 月齡至6歲，平均（3.00±1.27）歲；發(fā)熱時間5～16 d，平均（11.00±2.35）d。綜合組40 例，其中男患兒22例，女患兒18 例；年齡5 月齡至6 歲，平均（4.00±1.23）歲；發(fā)熱時間 5～16 d，平均（10.00±2.42）d。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。經實驗室檢查、超聲心動圖等納入符合《諸福棠實用兒科學（第7版）》［3］中KD 的診斷標準。排除先天性心臟病、凝血功能障礙、嚴重感染等。本研究經舞陽縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組 給予阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療。行阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準字H20065051，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，初始劑量為30～50 mg/（kg·d），分3 次口服，待患兒體溫恢復正常，2 周內將劑量調整為3～5 mg/（kg·d），1 次/d；行丙種球蛋白（上海生物制品研究所，國藥準字S10970081，規(guī)格：3.0 mL/瓶）靜脈滴注，2 g/kg，于8～12 h 內完成，1 次/d。

1.2.2 綜合組 在常規(guī)組基礎上聯(lián)合雙嘧達莫治療。行雙嘧達莫（亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H14020968，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，5 mg/（kg·d），分3 次口服。

兩組持續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀相關指標 比較兩組臨床癥狀相關指標。包括退熱時間、頸淋巴結腫大消退時間、手足腫脹消退時間、軀干紅斑消退時間。

1.3.2 冠狀動脈損傷情況及免疫功能 比較兩組冠狀動脈損傷情況及免疫功能。①統(tǒng)計冠狀動脈損傷發(fā)生率。②抽取患兒治療前、治療6 周末清晨空腹肘靜脈血3 mL，置于抗凝管中，取1 mL 全血應用Attune NxT 流式細胞儀測定輔助性T 細胞17（Th17）、調節(jié)性T 細胞（Treg）水平。

1.3.3 抗血小板聚集相關因子 比較兩組治療前、治療6 周末抗血小板聚集相關因子水平。取適量血液標本，采用BC-5000 型全自動血液細胞分析儀測定血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）水平。

1.3.4 不良反應 比較兩組治療6 周內不良反應。包括胃腸道反應、頭痛、皮疹、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有資料用SPSS26.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀相關指標比較

綜合組退熱時間、頸淋巴結腫大消退時間、手足腫脹消退時間、軀干紅斑消退時間水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀相關指標比較（n=40,,d）

表1 兩組臨床癥狀相關指標比較（n=40,,d）

2.2 兩組冠狀動脈損傷情況及免疫功能比較

綜合組冠狀動脈損傷發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療6 周末Th17水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組；Treg 水平較治療前升高，綜合組高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組冠狀動脈損傷情況及免疫功能比較（n=40）

2.3 兩組抗血小板聚集相關因子比較

兩組治療6 周末PLT、WBC 水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組抗血小板聚集相關因子比較（n=40,,×109/L）

表3 兩組抗血小板聚集相關因子比較（n=40,,×109/L）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應比較

常規(guī)組胃腸道反應2 例、頭痛1 例、皮疹1例、肝功能異常1 例；綜合組胃腸道反應1 例、頭痛1 例。綜合組不良反應發(fā)生率為5.00%（2/40），低于常規(guī)組12.50%（5/40），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.626 2,P=0.428 7）。

3 討論

發(fā)熱為KD 患兒最常見的癥狀，在發(fā)病早期，患兒出現口唇潮紅皸裂，隨著疾病進展，患兒出現雙眼球結膜充血，皮疹，手足背部硬性水腫等。KD 多見于5 歲以下兒童，男患兒發(fā)病率高于女患兒，冠狀動脈最易受累，誘發(fā)冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤，若不及時發(fā)現治療，可能引起心血管損害，甚至導致冠狀動脈瘤破裂、急性心力衰竭等。臨床上常應用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療KD 患兒，可改善氧化應激水平，但部分患者可能出現胃腸道反應［4］。李淑娟［5］研究表明，雙嘧達莫可改善咽喉部充血、發(fā)熱等癥狀，促進患兒早日出院。

阿司匹林可對花生四烯酸轉化進行抑制，拮抗炎性物質過量分泌；與丙種球蛋白聯(lián)合治療，可封閉附著于血小板及單核吞噬細胞表面的Fc 受體，對血管免疫炎癥反應進行抑制，一定程度上改善臨床癥狀［6］。而雙嘧達莫可增強內源性前列腺環(huán)素，發(fā)揮舒張血管作用，減輕血管阻力，推動冠狀動脈血液流動，改善心肌血氧供應，調節(jié)血管微循環(huán)，提高機體新陳代謝，抑制致炎物質分泌，調節(jié)血管炎癥狀態(tài)，促進手足腫脹、軀干紅斑等癥狀消退［7］。結果顯示綜合組退熱時間、頸淋巴結腫大消退時間、手足腫脹消退時間、軀干紅斑消退時間水平均低于常規(guī)組，表明雙嘧達莫輔助丙種球蛋白可改善KD 患兒臨床癥狀相關指標。

研究顯示綜合組冠狀動脈損傷發(fā)生率低于常規(guī)組。兩組患兒治療6 周末Th17 水平較治療前均降低，且綜合組低于常規(guī)組；Treg 水平較治療前均升高，且綜合組高于常規(guī)組，表明雙嘧達莫輔助丙種球蛋白可調控KD 患兒免疫功能，降低冠狀動脈損傷。阿司匹林對血栓素A2 的合成具有選擇性拮抗作用，降低血管損傷；聯(lián)合丙種球蛋白，其對黏附分子及趨化因子具有抑制作用，但其制劑中含有微量免疫球蛋白G 聚合體，活化補體后，可能引起組胺等物質釋放，影響免疫功能的調節(jié)［8］。而雙嘧達莫可擴張血管，減輕冠脈血管阻力，增加冠狀動脈血流量，提升心肌供血水平，并調節(jié)機體微循環(huán)，減輕炎癥反應，從而降低冠脈損傷；并能促進抗炎性細胞因子分泌，拮抗促炎性細胞因子釋放，發(fā)揮抗炎作用，減少炎性介質的釋放，抑制B 細胞活性，調節(jié)免疫功能［9］。

阿司匹林對血栓形成具有抑制作用，但部分患兒可能出現胃腸道反應，與丙種球蛋白聯(lián)合治療，保護血管內皮細胞，抑制血小板黏附，但若輸注速度過快，可能引起頭痛，不利于抗血小板聚集相關因子水平的改善［10］。而雙嘧達莫可對前列環(huán)素作用進行強化，對血栓素A 的合成進程進行抑制，促進前列環(huán)素釋放，延長血小板壽命，降低血小板黏附；且對血液中的腺苷脫氫酶進行抑制，并抑制腺苷的分解及再攝取進程，提升腺苷水平，對腺苷酸環(huán)化酶進行激活，促進環(huán)磷酸腺苷合成，拮抗血小板聚集，且與阿司匹林聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同增效的作用，從而有力調節(jié)抗血小板聚集相關因子水平［11］。結果發(fā)現綜合組不良反應發(fā)生率低于常規(guī)組，差異無統(tǒng)計學意義；兩組患兒治療6 周末PLT、WBC 水平較治療前均降低，且綜合組低于常規(guī)組，表明兩種方案治療KD 患兒均有較高安全性，且雙嘧達莫輔助丙種球蛋白可改善KD 患兒抗血小板聚集相關因子水平。

綜上所述，雙嘧達莫輔助丙種球蛋白治療KD患兒，可調控抗血小板聚集相關因子水平，改善臨床癥狀相關指標，調節(jié)免疫功能，降低冠狀動脈損傷，有較高的安全性，療效優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療，值得臨床推廣應用。