白藜蘆醇改善女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

韋 奕， 楊 丹， 周文芳， 馬 艷

(南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南省衡陽(yáng)市421001)

白藜蘆醇(resveratrol，RSV)是一種天然膳食植物化合物，屬于二苯乙烯家族中多酚類物質(zhì)[1]，其自由態(tài)存在順式和反式兩種異構(gòu)體，自然界植物中白藜蘆醇主要以反式異構(gòu)體形式存在，20世紀(jì)40年代研究人員首次分離出白藜蘆醇[2]。RSV參與自由基清除和金屬螯合等過程，具有抗衰老、抗氧化、抗炎癥、胰島素增敏、心臟保護(hù)、血管舒張和抗腫瘤等作用[3]。適量攝入白藜蘆醇可以改善肥胖、糖尿病、高血壓等代謝性疾病[4]。白藜蘆醇改善不同年齡階段女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病，對(duì)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、子宮內(nèi)膜異位癥及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松、腦功能改善均有一定的療效。

1 育齡期女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病

1.1 多囊卵巢綜合征高雄激素血癥

PCOS是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，其主要特征為高雄激素血癥和排卵障礙[5]。目前，PCOS病因與機(jī)制尚未完全闡明，高雄激素血癥是PCOS發(fā)生的關(guān)鍵因素[4-5]，正常女性雄激素主要來源于腎上腺和卵巢。最近研究發(fā)現(xiàn)，PCOS婦女的循環(huán)雄激素發(fā)生機(jī)制可能是腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素刺激的異常反應(yīng)和腎上腺產(chǎn)物的非典型代謝所致[6]。腎上腺分泌過多的雄激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌增多，增加黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平，進(jìn)而促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素[7]。以上研究表明，卵巢和腎上腺共同參與了PCOS高雄激素的發(fā)生。

抑制類固醇生成相關(guān)酶的表達(dá)或活性可以降低雄激素的產(chǎn)生。17α-羥化酶(CYP17A1)屬于細(xì)胞色素P450酶家族的一員，是雄激素生物合成的關(guān)鍵限速酶[4]。白藜蘆醇可通過抑制CYP17A1基因表達(dá)、減少卵泡膜細(xì)胞的生長(zhǎng)、改善胰島素敏感性等抑制卵巢卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺雄激素的分泌，從而改善PCOS的內(nèi)分泌及代謝[8]。卵巢中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)主要來源于顆粒細(xì)胞，主要受LH調(diào)節(jié)。臨床研究表明，白藜蘆醇干預(yù)后，通過降低LH生成水平使顆粒細(xì)胞中VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)基因表達(dá)減少，抑制卵巢間質(zhì)血管化發(fā)生，抵抗異常卵巢內(nèi)膜形成，減少內(nèi)膜分泌雄激素[9]。綜上，白藜蘆醇通過影響卵巢、腎上腺及異常子宮內(nèi)膜雄激素的產(chǎn)生，共同降低血清中睪酮和脫氫表雄酮的水平來改善高雄激素狀態(tài)。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥在育齡婦女中的發(fā)病率為10%～15%，在不孕婦女中高達(dá)50%，主要導(dǎo)致患者盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交困難甚至不孕[10]。目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥是一種局部盆腔炎性疾病，其特征是炎癥因子的異常表達(dá)[11]。

核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是子宮內(nèi)膜異位病灶芳香化酶高表達(dá)和炎癥發(fā)生之間的橋梁，NF-κB的激活和從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的移位是誘導(dǎo)炎癥發(fā)生的起始過程[12]；激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)與NF-κB共同促進(jìn)各種生物分子和促炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，在炎癥過程的啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用。白藜蘆醇不僅可通過阻斷腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其他促炎癥因子的刺激作用阻止NF-κB活化，進(jìn)而抑制NF-κB的作用；還可通過AP-1途徑干擾炎癥過程，同時(shí)間接抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)活性，削弱COX-2催化前列腺素H2(PGH2)生成的作用，減輕異位病灶在生理期隨子宮內(nèi)膜周期性脫落時(shí)的疼痛[13]。目前使用傳統(tǒng)藥物、手術(shù)去除異位癥病灶是臨床運(yùn)用較多的治療方法，但效果均不理想[10]。因此，白藜蘆醇有望作為一種天然治療劑，但需要進(jìn)一步研究以確定給藥的有效途徑和劑量。

1.3 子癇前期

目前，子癇前期全球發(fā)病率為3%～5%，臨床約15%的早產(chǎn)由子癇前期引起，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡率升高的主要原因[14]。其病理變化之一是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致全身細(xì)小動(dòng)脈痙攣發(fā)生，繼而出現(xiàn)全身各系統(tǒng)灌注減少，引起多組織器官損傷，嚴(yán)重威脅母嬰健康[15]。

內(nèi)皮功能障礙在子癇前期的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用?？扇苄匝軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)和可溶性內(nèi)凝血素(soluble intrachrombin，sEng)是抗血管生成因子，其向母體循環(huán)中釋放增多后造成廣泛內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致多系統(tǒng)器官損傷[16]。白藜蘆醇干預(yù)人胎盤原代細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞及人原代臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后，可使sFlt-1及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物生成減少[17]。內(nèi)切蛋白酶通過基質(zhì)金屬蛋白酶14(matrix metalloproteinase 14，MMP14)固定于胎盤表面，向母體循環(huán)釋放sEng，白藜蘆醇干預(yù)后可降低MMP14的表達(dá)，減少進(jìn)入母體的sEng[18]。內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)作為一種血管收縮劑，在先兆子癇婦女的循環(huán)系統(tǒng)中升高，白藜蘆醇干預(yù)可降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的表達(dá)。白藜蘆醇還可促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)和p-eNOS(一氧化氮合酶活性形式)生成，正反饋使一氧化氮(NO)生成增加舒張血管[17]。以上研究表明白藜蘆醇通過減少抗血管生成因子生成及釋放、減少血管收縮劑及增加血管擴(kuò)張劑共同改善內(nèi)皮功能障礙。

2 圍絕經(jīng)綜合征

圍絕經(jīng)期綜合征多由于雌激素水平波動(dòng)或下降所致，以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)、心理癥狀的一組癥候群，具體表現(xiàn)為潮熱、陰道干燥、代謝綜合征、焦慮和抑郁等[19]。

白藜蘆醇作為多酚類物質(zhì)，具有和雌激素相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可與人類雌激素受體結(jié)合，補(bǔ)充白藜蘆醇可彌補(bǔ)絕經(jīng)后體內(nèi)減少的雌激素[20]。雌馬酚聯(lián)合白藜蘆醇可改善女性圍絕經(jīng)期陰道干燥、心臟不適、睡眠障礙及抑郁等癥狀[21]。白藜蘆醇還可通過靶向代謝相關(guān)效應(yīng)蛋白如腺苷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性酶-1(sirtuin-1，SIRT1)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)來發(fā)揮抗代謝綜合征的作用[3]。臨床實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)使用雌激素或聯(lián)合使用雌激素和孕激素治療的圍絕經(jīng)期婦女，患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、中風(fēng)和心血管并發(fā)癥的發(fā)生率會(huì)相應(yīng)增加[22]。因此，補(bǔ)充植物雌激素可能成為減少圍絕經(jīng)期癥狀的方法，白藜蘆醇作為促進(jìn)圍絕經(jīng)期婦女健康的干預(yù)措施還需要更多的臨床驗(yàn)證及評(píng)估。

3 絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松及腦功能減退

3.1 絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松

絕經(jīng)后期由于雌激素的持續(xù)性低水平，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、凋亡率下降，使得骨質(zhì)吸收增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在絕經(jīng)后5～7年，女性骨量損失約12%[23]。

除老年骨質(zhì)疏松癥外，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是老年人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的形式。白藜蘆醇可使絕經(jīng)后婦女腰椎和股骨頸的骨密度增加，且延緩了股骨頸T評(píng)分下降的趨勢(shì)，降低髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)[24]。其作用機(jī)制可能為白藜蘆醇具有抑制IKB-α激酶磷酸化和激酶活性，上調(diào)SIRT-1的活性，抑制P300乙酰轉(zhuǎn)移酶(一種促進(jìn)細(xì)胞成熟和分化為特定功能的酶)和NF-kB-p65的乙?；构潜Ｗo(hù)素表達(dá)升高[25]，發(fā)揮類雌激素樣作用。這對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的絕經(jīng)后婦女具有臨床意義，可通過日常膳食補(bǔ)充白藜蘆醇優(yōu)化骨骼健康。

3.2 腦功能和認(rèn)知力

長(zhǎng)期低水平的雌激素會(huì)抑制NO對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞雌激素α和β受體的調(diào)節(jié)作用，使血管舒張作用減弱，增加絕經(jīng)后心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，降低絕經(jīng)后婦女的大腦血流量(cerebral blood flow，CBF)及腦血管反應(yīng)性(cerebrovascular reactivity，CVR)，加速絕經(jīng)后婦女的認(rèn)知能力下降。臨床數(shù)據(jù)表明，65歲以上女性癡呆癥患病率比男性高14%～32%，到80歲時(shí)，這種差異變得更加明顯[26]。

RSV可以增強(qiáng)絕經(jīng)后婦女腦血管功能和認(rèn)知能力，其機(jī)制為白藜蘆醇通過激活Sirtuin 1、腺苷酸活化蛋白激酶和核因子2(nuclear factor 2，Nrf-2)，以調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO的產(chǎn)生，從而改善大腦血管舒張功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知[27]。白藜蘆醇也可作用于大腦雌激素受體，激活eNOS，導(dǎo)致特定腦區(qū)灌注增加。還可增加海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞上樹突棘和突觸的密度并促進(jìn)這些細(xì)胞中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的反應(yīng)，改善腦血管和認(rèn)知功能[28]。綜上，白藜蘆醇可通過改善大腦灌注提高其腦血管反應(yīng)性而延緩絕經(jīng)后婦女認(rèn)知力的下降，保護(hù)絕經(jīng)后婦女的大腦功能。

4 小結(jié)與展望

白藜蘆醇作為天然植物的提取物，具有抗氧化、抗炎癥，抗缺血-再灌注損傷以及心血管保護(hù)作用等作用。目前，關(guān)于白藜蘆醇在臨床上的適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)和報(bào)道較少，其有效治療劑量仍缺乏臨床證據(jù)。白藜蘆醇的水溶性、生物利用度和劑量差仍需要進(jìn)一步探索，以明確其通過何種給藥途徑可獲得最大的生物利用度[4]。因此，白藜蘆醇在各種生理?xiàng)l件下的具體作用機(jī)制，個(gè)體對(duì)白藜蘆醇的生理反應(yīng)差異有待更深入的臨床探究。