R-CHOP方案治療高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性觀察

徐 徐， 陳 恬， 張 敏， 陳 晨

(成都上錦南府醫(yī)院血液內(nèi)科，四川省成都市610000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)為最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，其發(fā)病與環(huán)境、飲食習(xí)慣、免疫狀態(tài)等因素相關(guān)，隨著近年環(huán)境污染加劇DLBCL發(fā)病率也呈逐年升高趨勢(shì)[1]。環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone,CHOP)為DLBCL治療的經(jīng)典方案，利妥昔單抗是一種殺傷B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體，其聯(lián)合CHOP(rituximab CHOP,R-CHOP)能抑制β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)的表達(dá)，有效提高DLBCL治療效果[2]。但高危DLBCL患者治療失敗率及復(fù)發(fā)率均較高，R-CHOP方案對(duì)高危DLBCL是否仍然有效，長(zhǎng)期治療對(duì)患者免疫功能的影響等均為臨床關(guān)注的重點(diǎn)，本文對(duì)此進(jìn)行了回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年6月—2020年6月本院102例高危DLBCL患者臨床資料，其中R-CHOP方案治療者56例(R-CHOP組)，CHOP方案治療者46例(CHOP組)。R-CHOP組男性31例，女性25例，年齡19～76歲，平均(58.26±12.45)歲；臨床分期Ⅲ期26例，Ⅳ期30例；伴B癥狀34例，伴淋巴結(jié)外器官受累46例。CHOP組男性25例，女性21例，年齡19～73歲，平均(57.63±12.02)歲；臨床分期Ⅲ期24例，Ⅳ期22例；伴B癥狀28例，伴淋巴結(jié)外器官受累37例。兩組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理活檢證實(shí)為DLBCL，且經(jīng)國(guó)際預(yù)后指數(shù)[3]評(píng)分>3分；初治且年齡≥18歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；伴心臟禁忌證致相關(guān)治療不能耐受；合并其他活動(dòng)性惡性腫瘤；既往乙肝病毒、人類免疫缺陷病毒感染。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法

CHOP組行CHOP方案治療：環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注，第1天；阿霉素50 mg/m2靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2靜脈推注，第1天；潑尼松60～100 mg口服，第1～5天；21天為1個(gè)療程。R-CHOP組行R-CHOP方案治療：CHOP方案前1天給與利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注；應(yīng)用利妥昔單抗前采用肌肉注射鹽酸異丙嗪注射液、靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液預(yù)防過敏反應(yīng)(過敏嚴(yán)重者采用甲強(qiáng)龍)，CHOP方案同CHOP組，21天為1個(gè)療程。兩組均治療6個(gè)療程，治療期間出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓移植時(shí)行皮下注射細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.3 臨床療效判定

治療6個(gè)療程后，根據(jù)國(guó)際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解(無可觸及淋巴結(jié)或活檢陰性，淋巴結(jié)直徑≤1.5 cm，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查正常，且穩(wěn)定≥28天)、部分緩解(可測(cè)量病灶較治療前縮小>50%)、穩(wěn)定(可測(cè)量病灶較治療前縮小≤50%或病灶增大≤25%)、進(jìn)展(可測(cè)量病灶較治療前增大>25%或出現(xiàn)新病灶)，完全緩解+部分緩解為總有效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]記錄Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 CD4+、CD8+、CD20+、IgM、IgG、β2-MG的測(cè)定

分別于治療前、治療2、4、6個(gè)療程后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD4+、CD8+及CD20+表達(dá)水平；采用免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)和IgG水平；采用放射免疫分析法檢測(cè)血清β2-MG水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效和不良事件的比較

R-CHOP組總有效率明顯高于CHOP組(P<0.05；表1)。兩組在6個(gè)療程內(nèi)均無死亡或停止治療患者，兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表1 兩組臨床療效的比較 單位：例(%)

表2 兩組不良事件發(fā)生情況的比較 單位：例(%)

2.2 兩組外周血T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞亞群的比較

CHOP組治療前、后外周血CD4+、CD8+、CD20+比較，差異均無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，R-CHOP組治療后外周血CD4+均降低，CD8+均升高，隨療程延長(zhǎng)差異更顯著；且治療4、6個(gè)療程R-CHOP組較同時(shí)間CHOP組更顯著(P<0.05)。與治療前比較，R-CHOP組治療后外周血CD20+均顯著降低，且均低于同時(shí)間CHOP組(P<0.05；表3)。

表3 兩組CD4+、CD8+、CD20+、IgM、IgG和β2-MG的比較

2.3 兩組血清IgM、IgG、β2-MG的比較

CHOP組治療前、后血清IgM、IgG比較，差異均無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，R-CHOP組治療后血清IgM、IgG均降低，隨療程延長(zhǎng)差異更顯著；且治療4、6個(gè)療程R-CHOP組較同時(shí)間CHOP組更低(P<0.05；表3)。與治療前比較，兩組治療后血清β2-MG均降低，隨療程延長(zhǎng)差異更顯著；且治療4、6個(gè)療程R-CHOP組較同時(shí)間CHOP組更低(P<0.05；表3)。

2.4 R-CHOP組臨床療效與β2-MG的相關(guān)性

經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，R-CHOP組臨床療效與治療4個(gè)療程、6個(gè)療程血清β2-MG水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.386、-0.422，P<0.05)。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，超半數(shù)高危DLBCL患者可在治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)[6]，臨床上給與有效且低毒的藥物治療，才能延長(zhǎng)患者無病生存時(shí)間[7]。約90%以上的DLBCL細(xì)胞膜表面存在CD20抗原，利妥昔單抗可與CD20抗原特異性結(jié)合，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合CHOP方案治療效果好[8]。本研究中，R-CHOP組治療2、4、6個(gè)療程后外周血CD20+均較治療前顯著降低，且均低于CHOP組，也證實(shí)利妥昔單抗能通過與CD20抗原特異性結(jié)合，以清除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞。

本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)療程內(nèi)，兩組均無死亡患者及停止治療情況，R-CHOP組臨床療效明顯高于CHOP組，提示高危DLBCL患者對(duì)兩種治療方案均可耐受，而R-CHOP方案療效更為顯著。考慮該結(jié)果與利妥昔單抗的誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡作用，使高危DLBCL患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞得到進(jìn)一步清除有關(guān)[9]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可增加阿霉素對(duì)具有耐藥特性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，聯(lián)合CHOP方案可克服耐藥[10]。這也可能是R-CHOP方案療效更顯著的原因。此外，代謝活躍的惡性腫瘤細(xì)胞可合成大量β2-MG，其血清表達(dá)水平與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，β2-MG動(dòng)態(tài)變化情況可輔助判斷DLBCL預(yù)后[11]。本研究中，兩組治療后血清β2-MG均較治療前降低，R-CHOP組治療4、6個(gè)療程后血清β2-MG低于CHOP組，提示R-CHOP方案減輕高危DLBCL腫瘤負(fù)荷療效更為顯著，對(duì)患者預(yù)后改善效果可能更好。且R-CHOP組臨床療效與治療4、6個(gè)療程后血清β2-MG水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明β2-MG動(dòng)態(tài)變化對(duì)判斷高危DLBCL病情進(jìn)展有利，臨床可積極監(jiān)測(cè)β2-MG，對(duì)診療有指導(dǎo)意義。

本研究?jī)山M不良事件發(fā)生情況比較，差異無顯著性，說明利妥昔單抗并未增加毒副作用，安全性良好。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，淋巴瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞可抑制抑制性T細(xì)胞，使其對(duì)B淋巴細(xì)胞分化能力控制力減弱，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，造成患者體液免疫指標(biāo)較正常人群升高。也有研究提出，利妥昔單抗的應(yīng)用可能并不會(huì)造成DLBCL患者免疫功能受到顯著抑制[13]。本研究中，CHOP組治療前、后血清IgM、IgG無明顯變化，R-CHOP組治療后血清IgM、IgG較治療前降低，且在治療4、6個(gè)療程后明顯低于CHOP組。分析其原因可能與利妥昔單抗的殺傷B淋巴細(xì)胞作用，使外周B淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，漿細(xì)胞減少，引起抗體生成顯著減少，免疫球蛋白水平隨之下降有關(guān)[14]。不僅如此，R-CHOP組治療后外周血CD4+降低，CD8+升高，而CHOP組治療前、后無明顯變化，提示R-CHOP方案可能通過抑制免疫功能，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。臨床研究指出，機(jī)體免疫功能降低是影響抗腫瘤療效及腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素之一[15]。但本研究隨訪時(shí)間有限，并未對(duì)患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)、生存情況進(jìn)行評(píng)估，R-CHOP方案的遠(yuǎn)期療效還需后續(xù)長(zhǎng)期隨訪觀察進(jìn)一步探究。

R-CHOP方案可影響患者免疫功能，但并未增加不良事件發(fā)生率，且對(duì)高危DLBCL近期療效顯著，血清β2-MG水平與臨床療效密切相關(guān)，可輔助評(píng)估患者轉(zhuǎn)歸情況。