調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同期CF方案對(duì)食管鱗癌IGF-1、VEGF的影響及預(yù)后分析

唐 磊， 劉 濤， 賈勛超， 趙長林

(1.雅安市人民醫(yī)院 四川大學(xué)華西醫(yī)院雅安醫(yī)院腫瘤科,四川省雅安市625000；2.大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院胃腸腫瘤內(nèi)科,遼寧省大連市116000)

食管癌是指發(fā)生于食管的惡性腫瘤，早期無明顯癥狀，僅為吞咽困難和胸骨疼痛等；中晚期患者則會(huì)因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而累及相應(yīng)器官，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量[1]。本文收集90例食管鱗癌患者，探討調(diào)強(qiáng)放療和同步CF化療治療中晚期食管癌的臨床療效及其作用機(jī)制，為臨床提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將2015年1月—2019年1月本院收治的90例食管鱗癌患者隨機(jī)分成聯(lián)合組和CF組各45例，另選擇同期行身體檢查的30例健康志愿者作為對(duì)照組。90例食管鱗癌患者中男75例，女15例，平均年齡(58.85±4.43)歲，對(duì)照組30例中男24例，女6例，平均年齡(58.80±5.01)歲。CF組患者應(yīng)用CF化療方案，而聯(lián)合組在CF組基礎(chǔ)上同步行調(diào)強(qiáng)放療。聯(lián)合組和CF組患者年齡、性別、腫瘤部位、TNM分期、體質(zhì)指數(shù)等基線資料差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者基線資料比較(n=45)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)發(fā)現(xiàn)食管癌，并經(jīng)病理組織確認(rèn)為食管癌，且分型為鱗癌[2]；②卡氏評(píng)分超過80分，無法耐受或拒絕手術(shù)者；③首次診斷和治療，未服用順鉑和5-氟尿嘧啶等化學(xué)藥物者，病例資料齊全、完整者；④文化程度小學(xué)以上，能正常溝通和交流；⑤患者及其家屬知情同意本方案，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙、出血性疾病或自身免疫疾病者；②合并肝、腎、心等重要臟器功能衰竭者；③合并患有其他惡性腫瘤者；④對(duì)順鉑和5-氟尿嘧啶等過敏或不耐受者，預(yù)計(jì)生存期不超過3個(gè)月；⑤不配合治療和基線資料采集者。

1.2 治療方法

CF組患者行CF化療方案，順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021357)按體表面積給藥，劑量為20 mg/m2，在1個(gè)周期的第1～4天靜脈滴注；5-Fu(黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021711)按體表面積給藥，劑量450～500 mg/m2，在1個(gè)周期的第1～5天靜脈滴注，每21天為1個(gè)治療周期，患者出現(xiàn)不可逆進(jìn)展，停止治療，化療周期：20例3個(gè)周期；12例4個(gè)周期；13例5個(gè)周期。

聯(lián)合組患者在CF組的基礎(chǔ)上行同步調(diào)強(qiáng)放療，設(shè)備為Primus直線加速器，患者行仰臥體位，應(yīng)用真空墊固定，在CT連續(xù)增強(qiáng)掃描，層厚為3 mm，勾畫病灶和臨近器官，為腫瘤靶區(qū)(gross target volume of tumor,GTV)，GTV范圍：食管壁、食管旁、氣管食管溝和心包角短徑，并根據(jù)劑量體積直方圖確定放療方案。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)是在GTV的基礎(chǔ)上擴(kuò)2.0～3.0 cm；計(jì)劃靶區(qū)(volume of planning tumor target,PTV)是在CTV的基礎(chǔ)上擴(kuò)0.5 cm，GTV總劑量為63.0 Gy，1次2.1 Gy；CTV總劑量為54.0 Gy，1次1.8 Gy，1周5次，共計(jì)6周，聯(lián)合組患者化療與放療同步進(jìn)行，患者出現(xiàn)不可逆進(jìn)展則停止治療，化療周期：14例3個(gè)周期；14例4個(gè)周期；17例5個(gè)周期。

1.3 臨床療效評(píng)判

于化療3周期結(jié)束后應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)估兩組患者近期臨床療效，具體分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，總有效率(%)=(完全緩解+部分緩解)/每組總病例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)估

應(yīng)用生活質(zhì)量指數(shù)[4]評(píng)估兩組患者治療前和化療3個(gè)周期結(jié)束后生活質(zhì)量，該量表包括家庭、生理、心理、治療、社會(huì)活動(dòng)及人際交往等維度，共10個(gè)條目，評(píng)分0～3分，分值越低，生活質(zhì)量越佳。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附法

分別于治療前和化療3周期結(jié)束后采集空腹肘靜脈外周血2 mL，加入EDTA-K2抗凝劑，應(yīng)用TDZ4-WS臺(tái)式低速自動(dòng)平衡離心機(jī)，3 000 r/min 10 min，取上清液。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，試劑盒購自上海莼試生物技術(shù)有限公司，所有操作均按說明書進(jìn)行。

1.6 安全性

所有患者均完成治療，記錄治療期間兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血及腎毒性等不良反應(yīng)事件，并按照美國國家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)[5]，具體分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，分級(jí)越高，毒性程度越高。

1.7 隨訪

從治療開始第2天即開始隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，以血清標(biāo)志物、影像學(xué)等為主要觀察指標(biāo)，隨訪3年，記錄兩組患者3年生存率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，3組及以上行單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；生存率行Kaplan-Meier法，組間行Log-rank法；Cox回歸分析預(yù)后的獨(dú)立影響因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效和總生存率的比較

治療后，聯(lián)合組臨床有效率為88.89%，高于CF組62.22%(P<0.05)。90例食管鱗癌患者，隨訪3年，失訪4例，3年總生存率為51.16%，聯(lián)合組3年總生存率(63.64%)高于CF組(38.10%)(P<0.05)。

2.2 生活質(zhì)量

兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分治療后顯著下降，且聯(lián)合組患者生活質(zhì)量評(píng)分顯著低于CF組(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較 單位：分

2.3 血清IGF-1和VEGF水平

治療前，對(duì)照組較CF組和聯(lián)合組血清IGF-1和VEGF水平低(P<0.05)；治療后，兩組患者血清IGF-1和VEGF水平明顯下降，且聯(lián)合組患者血清IGF-1和VEGF水平低于CF組(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者血清IGF-1和VEGF水平比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組均出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少、貧血及腎毒性等毒副作用，兩組差異無顯著性(P>0.05；表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)事件比較(n=45) 單位：例(%)

2.5 臨床病理參數(shù)與3年總生存率關(guān)系

食管癌患者3年總生存率與性別、病灶長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤深度及TNM分期等指標(biāo)相關(guān)(P<0.05;表5)。

表5 臨床病理參數(shù)與3年總生存率的關(guān)系 單位：例(%)

2.6 Cox回歸分析

以基線資料為自變量，以食管鱗癌患者生存狀態(tài)為因變量，行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶長度、分化程度和聯(lián)合治療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05；表6)。

表6 食管鱗癌患者預(yù)后Cox回歸分析

3 討 論

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，其解剖較為特殊，即食管黏膜層、黏膜下層及外膜內(nèi)等部位毛細(xì)血管相互連接，極易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多中心病灶區(qū)等，嚴(yán)重威脅患者生活安全[6]。臨床已證實(shí)調(diào)強(qiáng)放療和CF化療方案單獨(dú)治療食管癌的臨床效果，但其聯(lián)合應(yīng)用相對(duì)較少，IGF-1是生長因子，其可激活癌細(xì)胞信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤新生血管[7]；VEGF是促血管生成因子，可通過增加血管通透性、激活纖溶酶原及形成官腔樣結(jié)構(gòu)等形式促進(jìn)腫瘤血管的生成[8]，二者均與食管癌的療效相關(guān)，但調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合CF化療方案如何影響血清IGF-1和VEGF臨床尚未闡明。

本文結(jié)果表明，僅行CF化療方案，雖可有效提高患者生活質(zhì)量，降低血清IGF-1和VEGF水平，但調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步CF方案效果更佳，且聯(lián)合組患者臨床有效率高于CF組，同時(shí)不增加患者不良事件發(fā)生率。順鉑可抑制DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯作用；5-氟尿嘧啶可拮抗嘧啶類核苷酸的生成，二者聯(lián)合共同發(fā)揮抗癌功效。同步放化療可互相增加治療靈敏度，同時(shí)化療不僅可降低癌細(xì)胞耐藥基因表達(dá)，而且還可以彌補(bǔ)放療無法縮小轉(zhuǎn)移病灶的不足[9]。相對(duì)來說，腫瘤細(xì)胞分化程度較高，惡性程度越低，而腫瘤細(xì)胞分化程度低，惡性程度越高。病灶長度是腫瘤大小的表征，其長度數(shù)值越大，相同治療方案下控制率相對(duì)偏低，而近期療效亦是臨床控制疾病的有效指標(biāo)。210例中晚期食管癌行放化療后，近期療效為84.76%，可作為臨床預(yù)測(cè)患者預(yù)后的有效指標(biāo)，臨床宜根據(jù)上述諸因素綜合預(yù)測(cè)患者預(yù)后，以延長生存期[10]。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步CF化療方案可明顯改善患者生活質(zhì)量，提高臨床療效，且安全性高，可能與降低血清IGF-1和VEGF水平有關(guān)，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶長度、近期療效、分化程度及聯(lián)合治療是影響患者預(yù)后的主要因素，宜根據(jù)上述諸因素制定臨床干預(yù)方案，以改善患者生活質(zhì)量。