中西醫(yī)結(jié)合治療老年髖部骨折患者深靜脈血栓療效的Meta分析

李 月，常雅茹，郭紅玉，于 健，曹 虹

深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT)是由于深靜脈內(nèi)的血液異常凝固，靜脈管壁部分或完全阻塞，靜脈回流障礙所導(dǎo)致[1]。一旦血栓脫落，則會造成腦栓塞、肺栓塞。其中90%的患者得不到及時治療發(fā)展為肺栓塞，造成高達(dá)34%的死亡[2-3]。髖部骨折術(shù)后DVT的發(fā)生率為42%～50%，近端DVT發(fā)生率為7.2%～27%，76%～85%的多發(fā)性創(chuàng)傷患者DVT無典型臨床癥狀[4-5]。因此髖部骨折患者術(shù)后DVT的預(yù)防和治療就非常關(guān)鍵。近年來，多項隨機(jī)對照試驗（RCT）研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療降低了DVT的發(fā)生率，但由于臨床樣本量過少，結(jié)果不具有說服力。本研究通過Meta分析對國內(nèi)外報道的關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合防治髖部骨折術(shù)后患者DVT的臨床試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究類型：隨機(jī)對照試驗；2)研究對象：年齡≥60歲，符合髖部骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)干預(yù)措施：實驗組接受中西醫(yī)治療，對照組接受單純西醫(yī)治療；4)結(jié)局指標(biāo)：納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)包含一個及以上指標(biāo)：DVT發(fā)生率、D-二聚體水平、凝血酶原（PT）時間、血小板計數(shù)（PLT）、主要紅細(xì)胞指標(biāo)（RBC）、凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原（FIB）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)研究類型無明確交代；2)無法提取有效數(shù)據(jù)；3)無法獲取全文；4）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、綜述、動物實驗、會議摘要等。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science檢索時間為建庫至2021年5月17日。檢索詞為主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞：（“髖部骨折”O(jiān)R“髖骨骨折”O(jiān)R“髖關(guān)節(jié)骨折”O(jiān)R“股骨粗隆間骨折”O(jiān)R“股骨頸骨折”）AND（“深靜脈血栓”O(jiān)R“下肢深靜脈血栓”O(jiān)R“深靜脈栓塞”O(jiān)R“DVT”）AND（“中西醫(yī)”O(jiān)R“中西藥”O(jiān)R“治療”）AND（“隨機(jī)對照”O(jiān)R“隨機(jī)”O(jiān)R“RCT”）英文檢索詞：（“hip fractures” OR “hip fracture”O(jiān)R“femoral intertrochanteric fracture” OR “femoral neck fracture”）AND（“Venous Thrombosis” OR “Deep vein thrombosis” OR “Deep venous thrombosis of lower limbs” OR “DVT”）AND（“Medicine,Chinese Traditional” OR “traditional Chinese medicine ”）AND（“Randomized controlled trial”O(jiān)R “Randomized”）。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨立篩選文獻(xiàn)，將初步檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9中，先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀題目摘要進(jìn)行初篩，下載篩選后的文獻(xiàn)，閱讀全文排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。評價過程中2位研究者如意見不一，則由第三位研究者進(jìn)行裁決。提取文獻(xiàn)的內(nèi)容包括：作者、年份、研究類型、樣本量、年齡、性別、病程、手術(shù)方式、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 兩位研究者根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具分別完成文獻(xiàn)質(zhì)量評價，評價條目包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、（受試者、研究者、評估者）盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險分為低、不清楚、高共3個等級。評價過程中如有爭議，則由第三位研究者進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用ReMan v5.4進(jìn)行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)差（MD）和95%CI表示。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤ 50%)，則采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對存在異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行敏感性分析，采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫共檢索文獻(xiàn)558篇，EndNote剔除重復(fù)發(fā)表的151篇，剩余307篇，經(jīng)閱讀摘要、題目、全文后，最終納入20篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究概況 納入20篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共1 714例患者，其中中西醫(yī)結(jié)合組859例、單純西醫(yī)組855例。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入20篇文獻(xiàn)中有17篇具體描述了隨機(jī)對照的方法，所有文獻(xiàn)分配隱藏不清楚，未采用盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，沒有選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。具體風(fēng)險評估見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 靜脈血栓發(fā)生率 有16篇文獻(xiàn)報告了患者發(fā)生深靜脈血栓的情況[6-21]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=0%＜50%，且Q檢驗P=0.96＞0.1，提示16篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組深靜脈血栓發(fā)生率顯著低于單純西醫(yī)組[RR=0.19，95%CI（0.11，0.32），P＜0.001]，見圖 3。通過繪制漏斗圖查看研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱，表示不存在發(fā)表偏倚，見圖4。有1篇文獻(xiàn)用優(yōu)良率表示深靜脈血栓發(fā)生情況，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組優(yōu)于單純西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[22]。

圖3 深靜脈血栓發(fā)生率的森林圖

圖4 深靜脈血栓發(fā)生率的漏斗圖

2.4.2 主要凝血指標(biāo) 有5篇文獻(xiàn)報告了患者的PT[6-8,12,14,23]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=98%＞50%，且Q檢驗P＜0.1，提示5篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組和單純西醫(yī)組在改善患者凝血酶原時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.05，95%CI(-1.59，1.50)，P=0.95]，見圖 5。

圖5 凝血酶原時間森林圖

有6篇文獻(xiàn)報告了患者的APPT[7-8,13-14,23-24]。顯示各研究間異質(zhì)性較大(I2=98%，P＜0.001)，進(jìn)行敏感性分析，1項研究被排除后異質(zhì)性仍較大(I2=96%，P＜0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組和單純西醫(yī)組在改善患者的活化部分凝血活酶時間上無顯著性差異[MD=-0.22，95%CI(-2.62，2.18)，P=0.85]，見圖 6。

圖6 活化部分凝血活酶時間森林圖

有16篇文獻(xiàn)報告了患者的D-二聚體水平[6-11,13-18,20-21,23-25]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，顯示各研究間異質(zhì)性較大(I2=96%，P＜0.001)，進(jìn)行敏感性分析，2項研究被排除后異質(zhì)性仍較大(I2=93%，P＜0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組在改善患者的D-二聚體水平上顯著優(yōu)于單純西醫(yī)組[SMD=-1.59，95%CI（-2.09，-1.09），P＜0.001]，見圖7。通過繪制漏斗圖查看研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱，表示不存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖7 D-二聚體森林圖

圖8 D-二聚體漏斗圖

2.4.3 血小板計數(shù) 有7篇文獻(xiàn)報告了患者的PLT[11,13-14,16-17,19-20]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，顯示各研究間異質(zhì)性較大(I2=69%，P=0.04)，進(jìn)行敏感性分析，1項研究被排除后異質(zhì)性有所降低(I2=40%，P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組PLT顯著低于單純西醫(yī)組[MD=-9.45，95%CI(-12.60，-6.31)，P＜0.001]，見圖 9。

圖9 血小板計數(shù)森林圖

2.4.4 血漿黏度 有4篇文獻(xiàn)報告了患者的PV[6-7,12,23]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=48%＜50%，且Q檢驗P=0.12＞0.1，提示4篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組在血漿黏度上顯著低于單純西醫(yī)組[MD=-0.29，95%CI（-0.35，-0.24），P＜0.001]，見圖 10。

圖10 血漿黏度森林圖

2.4.5 周徑差 有3篇文獻(xiàn)報告了患者的大腿周徑差[16-17,19]，5篇文獻(xiàn)報告了患者小腿周徑差[11,13,16-17,19]。均經(jīng)異質(zhì)性檢驗，提示文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組在改善肢體腫脹上顯著優(yōu)于單純西醫(yī)組[大腿周徑差MD=-0.55，95%CI(-0.75，-0.34)，P＜0.001、小腿周徑差 MD=-0.35，95%CI(-0.47，-0.23)，P＜0.001]，見圖 11。

圖11 大小腿周徑差森林圖

3 討論

深靜脈血栓形成機(jī)制的三大因素為血液高凝狀態(tài)，血流緩慢及血管內(nèi)皮的損傷[26-27]。老年髖部骨折患者由于長期臥床，肢體制動等因素導(dǎo)致下肢靜脈血流緩慢；骨折及在術(shù)中的操作則會對血管壁造成損傷；老年患者存在許多合并癥，如高血壓、冠心病、創(chuàng)傷等造成凝血反應(yīng)，使機(jī)體血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。由于多種高危因素的存在導(dǎo)致老年髖部骨折患者成為靜脈血栓的高發(fā)人群[28-30]。有研究報道中西醫(yī)結(jié)合治療可降低靜脈血栓的發(fā)生，靜脈血栓在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“血瘀證”范疇，病因及病理產(chǎn)物皆為淤血，患者氣血虧虛，脈絡(luò)損傷，血液阻塞，回流不暢，故引發(fā)血栓，其活血化瘀為基本治療方法[31]。

Meta分析結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合組與單純西醫(yī)組比較，深靜脈血栓發(fā)生率，D-二聚體水平，血小板計數(shù)，血漿黏度，周徑差等均優(yōu)于單純西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明中醫(yī)藥在防治深靜脈血栓方面發(fā)揮重大作用。兩組凝血酶原時間，活化部分凝血活酶時間的比較異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性仍較大，結(jié)合臨床分析，可能與患者的手術(shù)方式，骨折部位，中藥類型、劑量及療程有關(guān)。對異質(zhì)性較大的指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，使結(jié)果更加趨于穩(wěn)定性。

本研究的局限性：1)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能存在地域偏差。2)樣本含量較小。3)納入的文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法。4)未統(tǒng)一手術(shù)方式，療程等。建議臨床進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療對比時能設(shè)計出大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以獲得更有說服力的結(jié)果。