預(yù)防性應(yīng)用抗生素對(duì)無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)后療效的薈萃分析

蔣維榮， 俞永江,2

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科，甘肅 蘭州 730030）

腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)是全球范圍最常見(jiàn)且最具成本效益的外科手術(shù)[1]，全世界每年有2 000多萬(wàn)例病人接受腹股溝疝修補(bǔ)手術(shù)[2]。擇期疝修補(bǔ)屬于清潔手術(shù)，普遍認(rèn)為不需預(yù)防性應(yīng)用抗生素。但常規(guī)應(yīng)用植入物使預(yù)防性應(yīng)用抗生素受到爭(zhēng)議。90%的腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)應(yīng)用補(bǔ)片[3]。Sanchez-Manuel等[4]的系統(tǒng)分析納入17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但未對(duì)疝修補(bǔ)術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素得出確定性結(jié)論。不同版本的指南也給出不同的建議。有些指南建議在無(wú)張力修補(bǔ)術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素[5-6]，而另一些不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗生素[7-9]。兩項(xiàng)指南[2,10]建議按照手術(shù)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定是否應(yīng)用抗生素。Hernia Surge國(guó)際腹股溝疝治療指南定義術(shù)后切口感染率＞5%為高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境[2]，建議僅在高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中預(yù)防性應(yīng)用抗生素。綜上所述，對(duì)于此問(wèn)題醫(yī)學(xué)指南未給出統(tǒng)一意見(jiàn)。MacCormick等[11]的研究顯示，95%的醫(yī)師認(rèn)為需要新的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床工作。因此，有必要通過(guò)薈萃分析對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果綜合評(píng)價(jià)和分析，為臨床決策提供科學(xué)、合理的證據(jù)。

資料與方法

一、研究設(shè)計(jì)

(1)研究類(lèi)型：RCT，不論是否應(yīng)用分配隱藏及盲法。

(2)研究對(duì)象：患有腹股溝疝的成年人，直疝和(或)斜疝、單側(cè)和(或)雙側(cè)、混合型。

(3)干預(yù)措施：對(duì)照組術(shù)前應(yīng)用安慰劑，研究組術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素；抗生素的種類(lèi)和劑量不限。

(4)測(cè)量指標(biāo)：手術(shù)部位淺表感染(superficial incisional surgical site infection,SSSI)，手術(shù)部位深部感染(deep surgical site infection,DSSI)。

(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不一致的研究；②非RCT研究；③無(wú)法獲取所需要數(shù)據(jù)的研究；④重復(fù)發(fā)表的研究。

二、檢索策略

文獻(xiàn)采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library(2020第1期)以及2000年1月至2020年1月期間的PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的中文雜志。中文檢索詞包括腹股溝疝、無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)、抗生素；外文檢索詞包括inguinal hernia OR groin hernia，antibiotic prophylaxis，randomized 等。 采用自由詞加主題詞的檢索，并輔以手工檢索補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed為例，檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed檢索策略

首先應(yīng)用Endnote文獻(xiàn)管理軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)，再分別由2位研究者獨(dú)立按事先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選所獲得文獻(xiàn)的題目及摘要，排除研究?jī)?nèi)容不相關(guān)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)剩余文獻(xiàn)閱讀全文，以確定其符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧且難以確定的試驗(yàn)可通過(guò)討論或由第3位研究者決定是否納入，確定最終納入的文獻(xiàn)。

三、質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]。從隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源6個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為分析統(tǒng)計(jì)量。效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。如多個(gè)研究之間有同質(zhì)性(P＞0.10且I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。如多個(gè)研究之間有較大異質(zhì)性 (P＜0.10或 I2＞50%)，分析異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行亞組分析。如組間異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。無(wú)法進(jìn)行合并的數(shù)據(jù)采用描述性分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選及納入研究的基本特征

文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。數(shù)據(jù)庫(kù)查找文獻(xiàn)共336篇。所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)如下：Cochrane Library(n=37)、PubMed(n=40)、EMbase(n=38)、 數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(n=72)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(n=102)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(n=24)和 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(n=23)。最終納入10個(gè)研究[13-22]，其中8項(xiàng)國(guó)外研究[13-20]，2項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[21-22]，均為RCT。共納入3 659例，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素組1 834例，安慰劑組1 825例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征[±s/中位數(shù)（最小值 ～最大值）/n]

表1 納入研究的基本特征[±s/中位數(shù)（最小值 ～最大值）/n]

納入研究 分組 n 男/女 年齡(歲) 腹股溝疝類(lèi)型 手術(shù)時(shí)間(m i n) 干預(yù)措施 隨訪時(shí)間(d)A u f e n a c k e r等[13]2 0 0 4抗生素安慰劑5 0 3 5 0 5 4 8 1/2 2 4 9 0/1 5 5 8.2 8±1 2.9 5 8.2 2±1 3.2原發(fā)性單側(cè)與雙側(cè)腹股溝疝4 0(3 0～5 0)4 0(2 8～5 1)頭孢呋辛1.5 g，術(shù)前靜滴1次8 4 E r g u l等[14]2 0 1 2 抗生素安慰劑1 0 0 1 0 0 9 5/5 8 9/1 1 4 8±1 7 5 0±1 5原發(fā)單側(cè)腹股溝疝 6 0(3 5～1 6 0)6 0(4 0～1 3 5)頭孢唑林1 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次3 0 J a i n等[15]2 0 0 8 抗生素安慰劑2 8 M a z a k i等[16]2 0 1 4 抗生素安慰劑6 0 6 0 6 0/0 6 0/0 4 1.2 8±1 1.4 9 4 0.2±9.8 4原發(fā)單側(cè)腹股溝疝 5 6.3 3±1 1.6 7 6 0.3 3±6.8 1阿莫西林克拉維酸 1.2 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次9 0 O t h m a n[17]2 0 1 1 抗生素安慰劑1 0 0 1 0 0 8 9/1 1 9 4/6 6 9(5 7～7 6)7 2(6 0～7 7)單側(cè)與雙側(cè)腹股溝疝 6 6.3±2 5.4 6 5.2±2 7.1頭孢唑林 1 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次5 0 4 8 4 8/2 4 8/0 4 3.4±1 9.8 4 4.5±2 0.5單側(cè)與雙側(cè)腹股溝疝 3 8.8±1 0.8 4 0.9±1 1.1阿莫西林克拉維酸1.2 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次3 0 P e r e z等[18]2 0 0 5 抗生素安慰劑1 8 0 1 8 0 1 7 6/4 1 7 7/3 6 1.3 7±1 3.2 6 0.8±1 4.5原發(fā)單側(cè)腹股溝疝 5 2.1 8±1 6.4 5 4.0 7±1 5.3頭孢唑林1 g，術(shù)前靜滴1次 2 8 T z o v a r a s等[19]2 0 0 7 抗生素安慰劑1 9 0 1 8 9 1 7 9/1 1 1 7 7/1 2 6 3(1 7～8 7)6 3(1 5～9 0)單側(cè)與雙側(cè)腹股溝疝 4 5(2 0～9 0)4 5(2 0～8 0)克拉維酸氨芐西林1.2 g，術(shù)前靜滴1次3 0 Y e r d e l等[20]2 0 0 1 抗生素安慰劑1 3 6 1 3 3 1 2 3/1 3 1 2 6/7 5 5.5 7±1 5.1 5 5.7 8±1 3.8原發(fā)單側(cè)腹股溝疝 6 4.1 8±2 2.8 6 2.7 8±1 9.3氨芐西林舒巴坦1.5 g，術(shù)前靜滴1次3 6 0嚴(yán)麗華等[21]2 0 1 3 抗生素安慰劑4 4 5 4 4 0 4 0 5/4 0 4 0 0/4 0 6 5±1 0 6 2±1 2原發(fā)與復(fù)發(fā)腹股溝疝 --頭孢唑林2.0 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次3 0何金華等[22]2 0 1 3 抗生素安慰劑7 0 7 0 6 3/7 6 2/8 6 2.0 2±1 0.0 3 6 1.2 5±1 0.6 8原發(fā)與復(fù)發(fā)腹股溝疝 3 7±6 3 8±5頭孢唑林 1.5 g，術(shù)前3 0 m i n靜滴1次-

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10項(xiàng)研究，研究質(zhì)量不同。

(1)隨機(jī)分配方法：9項(xiàng)研究[13,15-22]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，1項(xiàng)研究[14]用密封信封隨機(jī)方法。

(2)分配隱藏：6項(xiàng)研究[14-17,19-20]進(jìn)行分配隱藏，4項(xiàng)研究[13,18,21-22]分配隱藏不明。

(3)盲法：7項(xiàng)研究[14-20]采用盲法，3項(xiàng)研究[13,18,22]不明，1項(xiàng)研究[21]未用盲法。

(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：8項(xiàng)研究[13-16,18-20,22]結(jié)局無(wú)缺失數(shù)據(jù)，失訪偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)研究[17,21]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性不明。

(5)選擇性報(bào)告：2項(xiàng)[14,16]研究報(bào)告所有結(jié)局指標(biāo)，發(fā)表偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)，8項(xiàng)[13,15,17-22]研究選擇性報(bào)告結(jié)果不明。

本研究所選均為隨機(jī)對(duì)照研究。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中7篇研究[14-21]達(dá)到低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3篇研究[13,21,22]達(dá)到中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)圖3、圖4)。

圖3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖

圖4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)所占比例

三、薈萃分析結(jié)果

(一)SSSI發(fā)生率

10項(xiàng)研究比較預(yù)防性應(yīng)用抗生素對(duì)無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)后SSSI發(fā)生率的影響?？股亟M和安慰劑組經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0，Q檢驗(yàn)P=0.46，提示納入研究間無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。 10 項(xiàng)研究匯總 RR=0.52，95%CI：0.35～0.77，P=0.001，檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示無(wú)張力腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)前應(yīng)用抗生素對(duì)SSSI有預(yù)防作用(見(jiàn)圖5)。

圖5 預(yù)防性應(yīng)用抗生素與安慰劑的術(shù)后SSSI比較

(二)DSSI發(fā)生率

8項(xiàng)研究比較預(yù)防性應(yīng)用抗生素對(duì)無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)后DSSI發(fā)生率的影響。2 395例中，抗生素組1 199例，安慰劑組1 196例，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0，Q檢驗(yàn)P=0.99，提示納入研究間無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。3項(xiàng)研究的抗生素組和安慰劑組均未觀察到DSSI發(fā)生，余5項(xiàng)研究匯總 RR=0.71，95%CI：0.23～2.21，P=0.55，檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示無(wú)張力腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)前應(yīng)用抗生素對(duì)DSSI可能無(wú)預(yù)防作用(見(jiàn)圖6)。

圖6 預(yù)防性應(yīng)用抗生素與安慰劑的術(shù)后DSSI比較

(三)亞組分析

按照手術(shù)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)術(shù)后SSSI進(jìn)行亞組分析。4項(xiàng)研究[14,16-17,20]為高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境，6項(xiàng)研究[13,15,18-19,21-22]為低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境。隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中預(yù)防性應(yīng)用抗生素減少術(shù)后SSSI的發(fā)生 (RR=0.34，95%CI：0.12～0.95，P=0.04)， 而低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中預(yù)防性應(yīng)用抗生素并不能減少術(shù)后SSSI的發(fā)生(RR=0.74，95%CI：0.45～1.24，P=0.25)(見(jiàn)圖 7)。

圖7 預(yù)防性應(yīng)用抗生素與安慰劑的術(shù)后SSSI亞組分析結(jié)果

(四)敏感性分析

通過(guò)逐一剔除各個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示較穩(wěn)定。

(五)發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

針對(duì)SSSI這一結(jié)局指標(biāo)，繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果提示，各研究點(diǎn)左右基本對(duì)稱(見(jiàn)圖8)，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖8 SSSI發(fā)生率的發(fā)表偏倚漏斗

討 論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)因其手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，在腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)中占主導(dǎo)地位。手術(shù)部位感染是影響手術(shù)成功的重要因素。報(bào)道無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)后感染率在1%～14%[23-25]。一旦發(fā)生術(shù)后感染，不僅影響病人預(yù)后，嚴(yán)重者可能需再次手術(shù)。在應(yīng)用補(bǔ)片的情況下發(fā)生手術(shù)部位感染(surgical site infection,SSI)后果更嚴(yán)重，因此預(yù)防SSI至關(guān)重要。無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素尚未達(dá)成共識(shí)，不同的指南給出不同的建議。相關(guān)的系統(tǒng)復(fù)習(xí)和薈萃分析[26-28]也未能得出確定性結(jié)論。Russell等[29]的研究調(diào)查了110名美國(guó)國(guó)防部普外科醫(yī)師疝修補(bǔ)術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素的情況。結(jié)果顯示有95%的外科醫(yī)師會(huì)在術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素，37.8%認(rèn)為目前醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)前應(yīng)用抗生素。很多醫(yī)師對(duì)當(dāng)前證據(jù)的質(zhì)量和效力表示擔(dān)憂，支持經(jīng)驗(yàn)性術(shù)前應(yīng)用抗生素。MacCormick等[11]的研究也得出相同結(jié)論。不合理的抗生素應(yīng)用不僅可能造成病人藥物過(guò)敏，增加細(xì)菌耐藥性，還增加醫(yī)療費(fèi)用。

本研究薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，術(shù)前應(yīng)用抗生素可能對(duì)SSSI有預(yù)防作用。這與常紅[30]的研究結(jié)果不同，但與Li等[26]和Erdas等[31]的研究結(jié)果一致。Erdas等[31]報(bào)道，感染因素或SSI發(fā)生率越高，抗生素的作用越明顯。HerniaSurge研究組的最新國(guó)際腹股溝疝指南[2]建議僅在高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境預(yù)防性應(yīng)用抗生素，與本研究亞組分析結(jié)果一致，提示高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的預(yù)防性應(yīng)用抗生素有助于減少術(shù)后SSSI的發(fā)生。無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)前是否應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素，一方面應(yīng)考慮預(yù)防性應(yīng)用抗生素的成本效益。何金華等[22]研究顯示，安慰劑組平均用藥費(fèi)用832.6元，抗生素組平均用藥費(fèi)用941.8元，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示預(yù)防性應(yīng)用抗生素增加醫(yī)療費(fèi)用。另一方面，還應(yīng)考慮抗生素耐藥性的問(wèn)題?？股仡l繁及不恰當(dāng)應(yīng)用可加速產(chǎn)生耐藥菌[32]。本研究薈萃分析顯示術(shù)前應(yīng)用抗生素不能降低低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中術(shù)后SSSI的發(fā)生率。此外，隨著醫(yī)療水平的不斷提升，術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)普遍低于5%[25]。建議當(dāng)清潔手術(shù)術(shù)后感染率明顯高于預(yù)期感染率時(shí)，應(yīng)考慮病人圍術(shù)期的準(zhǔn)備、術(shù)中的無(wú)菌原則、手術(shù)操作及環(huán)境是否符合規(guī)定。

本研究納入文獻(xiàn)論證強(qiáng)度可能受以下因素的影響：納入研究間的腹股溝疝類(lèi)型存在較大差異，有原發(fā)和復(fù)發(fā)及單側(cè)和雙側(cè)等不同；納入研究術(shù)者的技術(shù)、手術(shù)步驟、補(bǔ)片材料及固定方式等不同；各研究的隨訪時(shí)間不同，但不影響觀測(cè)指標(biāo)的合并；部分研究的分配隱藏和盲法未詳細(xì)描述，可能造成選擇偏倚、實(shí)施和測(cè)量偏倚。以后的研究應(yīng)盡可能采用設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)和生活質(zhì)量的評(píng)估，進(jìn)一步驗(yàn)證臨床療效。

當(dāng)前證據(jù)表明無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素可能有助于降低高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中術(shù)后SSSI的發(fā)生率，不支持對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中無(wú)高危因素的病人預(yù)防性應(yīng)用抗生素。上述結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。