兒童肝移植中他克莫司濃度個(gè)體內(nèi)變異

吳浩翔， 呂子成， 侯宇宸， 張子杰， 喬子耘， 馮 浩,2， 夏 強(qiáng),2

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127；2.上海市器官移植研究所 上海市器官移植與免疫工程技術(shù)研究中心，上海 200127）

他克莫司(tacrolimus,Tac)是從鏈霉菌屬發(fā)酵液中分離出的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)，其發(fā)現(xiàn)于1984年，不久進(jìn)入臨床使用，目前Tac已作為肝、腎等實(shí)體器官移植的一線用藥，應(yīng)用率達(dá)90%以上[1-2]。Tac半減期約為12 h，存在較大的個(gè)體差異，這在很大程度上是由供者與受者細(xì)胞色素P450等藥物代謝酶的基因多態(tài)性造成[3]。由于其狹窄的治療濃度范圍和藥代動(dòng)力學(xué)差異，需對(duì)病人進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)[4]，并行個(gè)體化劑量調(diào)整。藥物濃度低于治療范圍可造成排斥反應(yīng)，高于治療范圍可引起腎毒性、感染等不良反應(yīng)。藥物谷濃度是目前Tac TDM的主要指標(biāo)，但僅以某一時(shí)間點(diǎn)的Tac瞬時(shí)濃度作為藥物暴露程度和治療反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)，其作用有限。

目前，關(guān)于Tac的最佳TDM目標(biāo)尚未達(dá)成共識(shí)。近年來(lái)，除病人間變異外，針對(duì)病人的Tac濃度個(gè)體內(nèi)變異 (Tac intra-patient variability，Tac-IPV)逐漸成為新型標(biāo)志物，可用于識(shí)別有不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的移植受者。Tac-IPV通常指一段時(shí)間內(nèi)個(gè)體全血Tac谷濃度在藥物劑量穩(wěn)定前提下的波動(dòng)情況，描述個(gè)體Tac谷濃度隨時(shí)間變化的程度[5]，被視作對(duì)一段時(shí)間內(nèi)藥物暴露程度的綜合測(cè)量，可更好地評(píng)估個(gè)體因Tac暴露過(guò)度或不足而面臨的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，通常使用標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)和治療范圍內(nèi)的時(shí)間等指標(biāo)來(lái)計(jì)算和衡量。本研究回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院兒童肝移植受者移植后隨訪的臨床數(shù)據(jù)，探究Tac-IPV在兒童肝移植中的應(yīng)用。

資料與方法

一、臨床資料

本研究納入2010年1月至2020年10月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科接受肝臟移植手術(shù)且術(shù)后在仁濟(jì)醫(yī)院行肝穿刺的392例患兒。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：①移植時(shí)年齡＜18歲；②首次肝移植；③術(shù)后采用以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案；④移植后隨訪時(shí)間＞1年；⑤有我院肝穿刺活檢病理診斷；⑥臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：①多臟器聯(lián)合移植；②未使用Tac作為起始免疫抑制劑；③第1年內(nèi)撤換Tac；④隨訪時(shí)間＜1年；⑤術(shù)后隨訪每年記錄的Tac濃度值次數(shù)＜3次；⑥移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)移植物丟失或再次移植；⑦2次移植。

二、方法

患兒服用的Tac為口服制劑，每天早晚各1次。術(shù)后24 h予Tac， 起始給藥量定為0.10～0.15 mg/(kg·d)，后續(xù)根據(jù)Tac血藥谷濃度實(shí)時(shí)調(diào)整給藥劑量。移植術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)患兒的目標(biāo)血藥谷濃度為8～12 μg/L，第 2～6 個(gè)月為 7～10 μg/L，第 7～12 個(gè)月為5～8 μg/L，此后則維持在 5 μg/L 左右。 根據(jù)患兒移植術(shù)后病情的變化，適時(shí)加用嗎替麥考酚酯類(lèi)藥物、西羅莫司、糖皮質(zhì)激素?；純悍幒?2 h(一般為早晨服藥前空腹)靜脈抽血約2 mL，利用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)測(cè)定Tac血藥谷濃度。

IPV主要通過(guò)計(jì)算Tac血藥谷濃度的CV和Tac濃度變異評(píng)分(Tac variability score，TVS)得到，主要計(jì)算移植術(shù)后1～12個(gè)月和4～12個(gè)月的Tac血藥谷濃度變異。對(duì)于Tac血藥谷濃度的IPV，CV的計(jì)算方法為：CV=σ/μ×100%(σ 表示所有取樣濃度的標(biāo)準(zhǔn)差，即方差的平方根；μ表示所有取樣濃度的平均值)。根據(jù)Forbes等開(kāi)發(fā)的方法計(jì)算TVS[6-7]。首先計(jì)算每例患兒從第1～12個(gè)月Tac血藥谷濃度的標(biāo)準(zhǔn)差。全部患兒標(biāo)準(zhǔn)差均值約為2.497 μg/L，因此選擇以2.497 μg/L計(jì)算TVS。然后，計(jì)算連續(xù)Tac血藥谷濃度相差≥2.497 μg/L的次數(shù)，再除以總的比較次數(shù)。如總共提供12個(gè)Tac血藥谷濃度，就會(huì)產(chǎn)生11個(gè)差值，如差值≥2.497 μg/L的個(gè)數(shù)為 3，TVS 即為 3/11。

選取術(shù)后隨訪時(shí)間＞1年，且有穿刺病理診斷及未更換免疫抑制劑的患兒，計(jì)算術(shù)后1年內(nèi)的Tac-IPV，按照不同的病理診斷對(duì)患兒進(jìn)行分組，比較不同組別患兒Tac-IPV的差異，探究不同計(jì)算方法得到的Tac-IPV與相關(guān)術(shù)后臨床并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS(23.0版)和GraphPad Prism(8.0版)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)正態(tài)圖和Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估分布。連續(xù)變量符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間數(shù)據(jù)比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位間距表示，組間數(shù)據(jù)比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類(lèi)變量表示為數(shù)字(百分比)。使用Friedman檢驗(yàn)比較術(shù)后Tac濃度值和CV的年度變化。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入522例有肝穿刺病理診斷的患兒。130例被排除，其中35例隨訪少于1年，82例起始免疫抑制劑為環(huán)孢素，13例隨訪由于不良反應(yīng)等換成環(huán)孢素。共收集392例受體的數(shù)據(jù)，研究隊(duì)列的基線特征見(jiàn)表1。本研究患兒的基礎(chǔ)診斷包括膽道閉鎖、代謝性疾病、腫瘤及其他(見(jiàn)表1)。

表1 病人的基本信息[n（%）/±s]

表1 病人的基本信息[n（%）/±s]

LDLT：活體肝移植(living donor liver transplantation)；DCD：心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death)；GRWR：移植物與受體重量比 (graft to recipient weight ratio)；GC：糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?mycophenolate mofetil)。

項(xiàng)目 類(lèi)別 值男性 1 7 5(4 4.6 4)女性 2 1 7(5 5.3 6)移植時(shí)月齡(月) / 2 4.7 3±3 6.5 8體重(k g) / 1 0.5 7±7.8 9診斷 膽道閉鎖 3 2 5(8 2.9 1)代謝性疾病 2 3(5.8 7)腫瘤 2(0.5 1)其他 4 2(1 0.7 1)手術(shù)類(lèi)型 L D L T 2 8 8(7 3.4 7)D C D 1 0 4(2 6.5 3)G R W R / 3.3 1±1.1 5免疫抑制方案 T a c 1 1(2.8 1)T a c+G C 9 5(2 4.2 3)T a c+M M F 1 5(3.8 3)T a c+G C+M M F 2 7 1(6 9.1 3)性別

二、肝移植術(shù)后Tac-IPV的變化

為分析移植術(shù)后Tac-IPV的逐年變化情況，選取術(shù)后 1、2、3、4、5 年內(nèi)有完整隨訪記錄的患兒，分別為 392、379、325、256、179 例。每年隨訪數(shù)據(jù)中共得到的Tac濃度記錄值個(gè)數(shù)分別為13 525、3 702、2 090、1 313、664。移植術(shù)后的Tac濃度平均值分別為 7.95 μg/L(術(shù)后第 1 年內(nèi))、4.93 μg/L(術(shù)后第 2年內(nèi))、4.41 μg/L(術(shù)后第 3 年內(nèi))、4.10 μg/L(術(shù)后第4～5年內(nèi))(見(jiàn)圖1)。移植術(shù)后的Tac-CV中位數(shù)分別為0.386 3(術(shù)后第1年內(nèi))、0.317 0(術(shù)后第2年內(nèi))、0.291 3(術(shù)后第 3 年內(nèi))、0.296 1(術(shù)后第 4～5年內(nèi))(見(jiàn)圖2)。結(jié)果顯示，前3年內(nèi)，Tac的平均濃度值逐年下降(P＜0.01)，以CV為表征的Tac-IPV也逐年下降(P＜0.01)，但到第4～5年則趨于穩(wěn)定。

圖1 每年的Tac平均濃度變化

圖2 每年的Tac-CV變化

三、肝移植術(shù)后Tac-IPV對(duì)臨床并發(fā)癥的影響

392例患兒共有558次穿刺結(jié)果，其中術(shù)后1年內(nèi)的穿刺結(jié)果312次 (180例)，1年后的穿刺結(jié)果246次(202例)。對(duì)于這202例，按照肝臟穿刺活檢標(biāo)本的病理診斷結(jié)果，分為正?；謴?fù)組、急性排斥組、慢性排斥組、肝纖維化組、EBV感染組、藥物性肝損傷組、膽道并發(fā)癥組。將各并發(fā)癥組病人的CV和TVS分別與正?；謴?fù)組比較。針對(duì)采用CV計(jì)算的IPV，排斥反應(yīng)、肝纖維化等并發(fā)癥組與正常恢復(fù)組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)采用TVS計(jì)算的IPV，術(shù)后肝纖維化組1～12個(gè)月 TVS(P=0.011)和4～12個(gè)月TVS(P=0.001)與正?；謴?fù)組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余并發(fā)癥組和正?；謴?fù)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖3)。

圖3 Tac-IPV對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)分析

討 論

一、Tac-IPV計(jì)算方式

本研究同時(shí)計(jì)算移植術(shù)后1～12個(gè)月和4～12個(gè)月的Tac-IPV。發(fā)現(xiàn)無(wú)論是CV還是TVS，術(shù)后1～12個(gè)月的變異一般大于4～12個(gè)月。移植術(shù)后早期，由于手術(shù)緣故，病人腸道、肝臟以及全身生理狀態(tài)尚不穩(wěn)定。此外，術(shù)后早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥等藥物較多，且常會(huì)根據(jù)實(shí)時(shí)病情頻繁調(diào)整給藥劑量，所以期間的Tac濃度波動(dòng)較大。這也是許多關(guān)于Tac-IPV的研究一般會(huì)舍棄早期Tac濃度值的原因。對(duì)肝移植病人而言，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)所需平均血藥濃度偏高[8]，且此階段為防治感染等并發(fā)癥，可能會(huì)加服多種與Tac存在相互作用的藥物[9-1 0]，這使術(shù)后早期Tac濃度的波動(dòng)增加。Tac-CV在前3年逐年下降，但到第4～5年時(shí)，則無(wú)明顯下降。這可能源于3年之后隨訪的病例數(shù)和Tac濃度記錄值較少，也可能因Tac-IPV在3年后達(dá)到穩(wěn)定水平。

本研究采用CV和TVS兩種方式來(lái)計(jì)算IPV。其中CV在各臨床結(jié)局組中差異不大，而TVS在組間的差異較大，特別是肝纖維化組。因CV對(duì)異常值非常敏感，且易受Tac濃度平均水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，移植病人用CV計(jì)算的Tac-IPV與Tac濃度不達(dá)治療水平的相關(guān)性較弱(R=0.253)[11]。Yin等[7]基于Tac濃度顯著變化頻率開(kāi)發(fā)一種TVS，在1 343例腎移植病人中驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TVS是比CV更好的預(yù)后指標(biāo)，方便計(jì)算，且與移植物存活率的相關(guān)性更高。

二、Tac-IPV在成人肝移植中的研究

在成人肝移植中，關(guān)于受者術(shù)后的Tac-IPV，現(xiàn)有研究主要關(guān)注的是其與排斥反應(yīng)、移植物存活率、新生抗供者特異性抗體(de novo donor-specific antibody，dnDSA)等臨床結(jié)果是否存在關(guān)聯(lián)。Lieber等[12]針對(duì)359例成年肝移植病人，計(jì)算術(shù)后6～18個(gè)月的Tac濃度標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)差大于中位數(shù)2.1 μg/L的人群移植物丟失的風(fēng)險(xiǎn)更大。Christina等[13]納入150例成年肝移植病人，選擇移植術(shù)6個(gè)月后的血液Tac濃度值計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差。發(fā)現(xiàn)活檢證實(shí)排斥病人的標(biāo)準(zhǔn)差顯著高于無(wú)排斥病人 (分別為3.8和2.3，P=0.003)。近年關(guān)于成人肝移植Tac-IPV的研究大多計(jì)算的是移植術(shù)后Tac濃度的CV值。Del Bello等[14]納入116例成年肝移植病人的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2年內(nèi)的Tac-CV雖與移植物存活無(wú)關(guān)，但有助于識(shí)別移植排斥反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群。CV＞35%的人群更可能出現(xiàn)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(biopsy-proven acute rejection，BPAR)(OR=3.07，P=0.03)，移植后2年內(nèi)dnDSA形成的風(fēng)險(xiǎn)也更大(OR=4.83，P=0.01)。在一項(xiàng)326例成年肝移植病人的隊(duì)列中，van der Veer等[15]發(fā)現(xiàn)肝移植后6～18個(gè)月內(nèi)高Tac-IPV與免疫介導(dǎo)的移植物損傷無(wú)關(guān)。該研究所關(guān)注的主要復(fù)合終點(diǎn)包括第6個(gè)月后免疫介導(dǎo)的移植物損傷(慢性排斥、活檢證實(shí)和疑似的遲發(fā)急性排斥)。次要終點(diǎn)則是腎功能下降和巨細(xì)胞病毒血癥。研究顯示，中位隨訪時(shí)間為5.2年，70例(21.5%)達(dá)到主要終點(diǎn)，根據(jù)CV中位數(shù)28%區(qū)分的高Tac-IPV與低Tac-IPV受者主要復(fù)合終點(diǎn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.4%比18.5%，P=0.068)。有趣的是，在次要終點(diǎn)方面，研究表明，基線時(shí)高Tac-IPV且低腎功能的病人，后續(xù)每年隨訪時(shí)，腎功能下降更多(P=0.007)。這提示高Tac-IPV導(dǎo)致腎功能損害可能不是通過(guò)免疫介導(dǎo)損傷，而是藥物腎毒性的結(jié)果。另一項(xiàng)包含812例成年肝移植病人的研究中，Rayar等[16]使用術(shù)后第8～30天之間的Tac濃度計(jì)算CV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高CV組(＞40%)病人的移植物存活率明顯低(HR=1.42，P=0.03)，且神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥和需透析的急性腎功能衰竭更多。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)移植前較高的終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)是高Tac-IPV的危險(xiǎn)因素。Di Maira等[17]計(jì)算移植術(shù)后前15 d內(nèi)Tac和環(huán)孢素兩種CNI的藥物濃度CV。結(jié)果顯示，兩種免疫抑制劑的高IPV均與移植物丟失風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān) (HR=0.911，P=0.835)，但在高Tac-IPV亞組中顯示急性排斥風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=3.038，P=0.039)。

三、Tac-IPV在兒童肝移植中的研究

與成人相比，因移植適應(yīng)證和病人生理特點(diǎn)的差異，兒童肝移植中Tac的應(yīng)用稍有差異。兒童肝移植受者中，Tac的代謝和清除更快，因而所需的給藥劑量更大。Tac-IPV在兒童肝移植中主要用于預(yù)測(cè)排斥反應(yīng)。Venkat等[18]針對(duì)101例兒童肝移植受者，回顧性分析遲發(fā)排斥反應(yīng)(late allograft rejection，LAR)的預(yù)測(cè)因素時(shí)，發(fā)現(xiàn)Tac濃度標(biāo)準(zhǔn)差每增加1個(gè)單位，LAR風(fēng)險(xiǎn)增至原來(lái)的3.49倍 (P=0.012)。Shemesh等[19]一項(xiàng)多中心的MALT(medication adherence in children who had a liver transplant)研究中，400例兒童肝移植受者入組并隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)術(shù)后的Tac濃度標(biāo)準(zhǔn)差＞2.5時(shí)，后期發(fā)生BPAR風(fēng)險(xiǎn)更大(OR=2.54，P=0.02)。針對(duì)此項(xiàng)研究的進(jìn)一步分析顯示，不良結(jié)局的發(fā)生率還跟變異的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。2年隨訪中標(biāo)準(zhǔn)差均＜2的受者排斥率為4.4%，僅第1年標(biāo)準(zhǔn)差＞2的為22.9%，2年標(biāo)準(zhǔn)差均＞2的為34.9%[20]。同樣是計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差，de Oliveira等[21]在＜12歲的高Tac-IPV兒童肝移植受者中觀察到更高的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高率，而高標(biāo)準(zhǔn)差與低標(biāo)準(zhǔn)差組間急性排斥反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究的樣本量較小，僅50例受者。Riva等[22]在評(píng)估兒童肝移植受者移植后2年內(nèi)的BPAR時(shí)，根據(jù)BPAR診斷前7～10 d的Tac濃度計(jì)算CV和迂曲度，發(fā)現(xiàn)高Tac-IPV是AR的風(fēng)險(xiǎn)因素。Defrancq等[23]納入41例兒童肝移植受者的研究發(fā)現(xiàn)，移植后1年內(nèi)，BPAR組的Tac-CV顯著高于無(wú)BPAR組(56.7%比40.9%，P=0.04)。但1年后BPAR組與無(wú)BPAR組的Tac-CV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與總體Tac-CV隨時(shí)間推移不斷減小有關(guān)。第1、2、3年病人Tac-CV的中位數(shù)分別是41.6%、30.9%、28.5%。

四、肝移植中Tac-IPV研究的爭(zhēng)議性

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童肝移植術(shù)后發(fā)生肝纖維化的患兒Tac-IPV要比正?；謴?fù)的患兒高。肝臟的纖維化是肝臟應(yīng)對(duì)慢性損傷的一種修復(fù)過(guò)程，高Tac-IPV提示移植受者存在更多的Tac濃度水平超出治療范圍，藥物過(guò)度暴露和暴露不足的交替會(huì)導(dǎo)致器官損傷和排斥反應(yīng)。所以，高Tac-IPV可能是兒童肝移植術(shù)后肝纖維化的潛在危險(xiǎn)因素之一。已有許多研究表明，腎移植高Tac-IPV與dnDSA的發(fā)展、急性排斥發(fā)生率升高、慢性組織學(xué)病變進(jìn)展、移植物丟失等不良結(jié)局顯著關(guān)聯(lián)[24-29]。與腎移植相比，目前肝移植關(guān)于Tac個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異的研究很多，但關(guān)于Tac-IPV的研究相對(duì)較少，且在Tac-IPV的具體計(jì)算過(guò)程、結(jié)局指標(biāo)和終點(diǎn)類(lèi)型的選定等方面各不相同，研究結(jié)論尚未達(dá)成共識(shí)。部分研究選擇的是術(shù)后早期或術(shù)后穩(wěn)定期的Tac濃度值。肝移植中Tac-IPV研究有其特殊之處：肝移植受者具有較低的同種異體反應(yīng)性，產(chǎn)生較少的抗供者特異性抗體，可耐受較低濃度的免疫抑制藥物。目前證據(jù)表明，與腎臟同種異體移植物相比，肝移植物的整體同種免疫反應(yīng)性較低[30]，在特定病例中甚至可完全停用免疫抑制劑。這種免疫耐受的特殊性進(jìn)一步減輕Tac濃度波動(dòng)對(duì)肝移植受者的潛在不利影響。所以，與腎移植人群相比，肝移植受者定義高Tac-IPV的臨界值可能更高，具有相對(duì)較高Tac-IPV的肝移植受者才會(huì)出現(xiàn)相關(guān)不良結(jié)局。此外，在肝移植受者中，Tac的代謝過(guò)程更復(fù)雜，腸道吸收(受體決定)、肝臟消除(供體決定)等多種因素相互作用，這也給肝移植中Tac-IPV相關(guān)研究增加難度。

五、本研究的局限性和進(jìn)一步研究方向

本研究存在以下局限：①本研究是單中心、回顧性研究；②本研究肝纖維化等相關(guān)臨床結(jié)局的例數(shù)比較少，可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)上的偏差；③本研究主要將肝穿刺的病理診斷作為臨床結(jié)局的參考，未考慮未經(jīng)肝穿刺證實(shí)的臨床結(jié)局。

需進(jìn)一步研究包括以下：①更多前瞻性、多中心、大樣本的對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證Tac-IPV對(duì)相關(guān)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)效果；②哪些因素會(huì)對(duì)Tac-IPV造成影響，進(jìn)而指導(dǎo)臨床；③對(duì)于環(huán)孢素等其他類(lèi)型的免疫抑制劑，是否也能分析研究IPV對(duì)臨床療效的影響；④本研究主要關(guān)注的是兒童肝移植病人，將來(lái)可進(jìn)一步拓展至成人。

六、小結(jié)和展望

Tac是實(shí)體器官移植應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑，但術(shù)后Tac濃度監(jiān)測(cè)管理不甚完善，血藥濃度值與臨床結(jié)局關(guān)聯(lián)度不高。Tac-IPV已成為預(yù)測(cè)移植結(jié)果、評(píng)估移植病人風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要新指標(biāo)，有助于識(shí)別不良移植物結(jié)局(包括排斥和移植物丟失等)的高風(fēng)險(xiǎn)病人，且計(jì)算簡(jiǎn)單、易于操作，便于臨床應(yīng)用。對(duì)接受Tac維持治療的器官移植病人，可在隨訪檢測(cè)Tac谷濃度的同時(shí)關(guān)注病人的Tac-IPV。當(dāng)Tac濃度出現(xiàn)較大的波動(dòng)異常值時(shí)，及時(shí)找到波動(dòng)原因并加以糾正。在計(jì)算Tac-IPV的時(shí)候，不管是標(biāo)準(zhǔn)差、CV或其他方法，需特別注意Tac濃度的采樣時(shí)間、采樣次數(shù)、排除異常值等問(wèn)題?？紤]到影響Tac-IPV的多種因素，應(yīng)從改善病人服藥依從性、優(yōu)化免疫抑制治療方案等方面入手。采取加強(qiáng)病人教育、轉(zhuǎn)換Tac劑型、Tac-IPV在線報(bào)告等措施，降低Tac-IPV，改善移植的長(zhǎng)期預(yù)后。目前已開(kāi)展針對(duì)Tac-IPV在肝移植中應(yīng)用的研究，但還較少。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇等方面尚未達(dá)成共識(shí)。未來(lái)針對(duì)肝移植領(lǐng)域，可結(jié)合更多的臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)，找到Tac-IPV更合適和實(shí)用的計(jì)算和評(píng)估方法，明確和量化其對(duì)移植結(jié)果的影響，并建立目標(biāo)Tac-IPV水平，或與Tac谷濃度、濃度/劑量比等臨床指標(biāo)相結(jié)合，提升其對(duì)肝移植臨床診療的輔助價(jià)值。