取出乳房植入體的化學(xué)性能分析

謝勝芬 劉珍珍 王云英 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要：乳房植入體作為植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，直接關(guān)系到患者的身心健康和生活質(zhì)量。這類產(chǎn)品屬于長期植入器械，且涉及面廣，其有效性和安全性一直受到社會(huì)的密切關(guān)注。硅凝膠填充的乳房植入物是近年來國際上最常用、最流行的整形假體，其殼體和填充凝膠的主要原材料均為聚二甲基硅氧烷材料。文章對(duì)醫(yī)院取出的硅凝膠填充乳房植入體的部分化學(xué)性能進(jìn)行測試，與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并提出相關(guān)建議。

硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式[1]。硅凝膠填充乳房植入物所用材料具有優(yōu)異的生理特性：生物相容性好，熱穩(wěn)定性好，化學(xué)性能穩(wěn)定，并具有良好的力學(xué)性能等。本文通過介紹產(chǎn)品概況及對(duì)人體取出的硅凝膠填充乳房植入體的化學(xué)性能變化進(jìn)行分析，與產(chǎn)品現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，分析風(fēng)險(xiǎn)。

1.產(chǎn)品概述

1.1 市場使用

乳房植入體作為長期植入性整形醫(yī)療器械，其有效性、安全性直接影響到患者的身心健康和生活質(zhì)量。乳房植入體一般具有四種預(yù)期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換[2]。

硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式，常用的假體為硅凝膠假體和鹽水假體，其中硅凝膠假體臨床占有率為80%以上，硅膠假體置入術(shù)與其他隆乳手術(shù)方法相比，因其效果好且并發(fā)癥相對(duì)較少，對(duì)人體傷害小、容易取出的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為國內(nèi)外最常用的隆乳方式，也是當(dāng)今安全系數(shù)最高的隆乳方式[1]。

1.2 常見分類

生理鹽水填充乳房植入物：由硅橡膠殼體填充無菌等滲生理鹽水制成。

硅凝膠填充乳房植入物：由硅橡膠殼體填充一定量的硅凝膠制成的。硅凝膠填充乳房植入物是目前應(yīng)用最為廣泛，破裂率低，臨床占有率最高的乳房植入物，其典型示例見圖1。

圖1.硅凝膠填充乳房植入物典型示例

其他填充乳房植入物：由一層硅橡膠殼體填充其他物質(zhì)（填充物不是生理鹽水或硅凝膠）。

1.3 生產(chǎn)工藝

硅凝膠填充的乳房植入物是近年來國際上最常用、最流行的整形假體，其殼體和填充凝膠的主要原材料均為聚二甲基硅氧烷材料。常規(guī)的硅凝膠填充乳房植入物具體生產(chǎn)工藝流程圖詳見圖2。乳房假體的生產(chǎn)過程主要包括殼體制作和凝膠制作兩個(gè)過程。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品殼體的原材料供應(yīng)商均為美國Nusil公司的進(jìn)口專用材料，而對(duì)于內(nèi)容填充物凝膠，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)則基本由自己合成。

劉家平表示，與華誼集團(tuán)合作開發(fā)603地塊，既是桃浦轉(zhuǎn)型賦予臨港集團(tuán)的寶貴機(jī)遇，也是市國資委、普陀區(qū)、華誼集團(tuán)對(duì)臨港集團(tuán)的信任。桃浦地區(qū)作為全市五大轉(zhuǎn)型區(qū)域的先發(fā)區(qū)域，臨港集團(tuán)必將不辱使命、不負(fù)重托，堅(jiān)持對(duì)標(biāo)國際最高標(biāo)準(zhǔn)、最好水平，從建設(shè)高品質(zhì)城區(qū)的定位進(jìn)行整體規(guī)劃建設(shè)，加快培育高質(zhì)量產(chǎn)業(yè)，建設(shè)高品質(zhì)物業(yè)，集聚高素質(zhì)人才，打造高活力生態(tài)，建設(shè)有溫度、有活力的卓越科創(chuàng)園區(qū)，為實(shí)現(xiàn)桃浦地區(qū)“脫胎換骨”式的轉(zhuǎn)型發(fā)展而努力。

圖2.生產(chǎn)工藝流程圖

1.4 監(jiān)管現(xiàn)狀

乳房植入物在我國的醫(yī)療器械管理類別為Ⅲ類，類別代號(hào)為13-09整形及普通外科植入物，屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響患者身體健康及生命安全。國家對(duì)其生產(chǎn)至經(jīng)營各環(huán)節(jié)都進(jìn)行了嚴(yán)格的監(jiān)管，從法律法規(guī)、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)規(guī)范、審評(píng)審批、術(shù)后跟蹤等都進(jìn)行了嚴(yán)格的要求。

1.5 不良事件

因?yàn)樽⑸溆镁郾０匪z在使用的過程中陸續(xù)出現(xiàn)了患者投訴及可疑不良事件，國家監(jiān)管部門經(jīng)過對(duì)該產(chǎn)品上市使用后進(jìn)行的再評(píng)價(jià)，認(rèn)為注射用聚丙烯酰胺水凝膠不能保證上市使用中的安全性，因此向社會(huì)發(fā)出了全面禁用注射用聚丙烯酰胺水凝膠通告（國食藥監(jiān)械[2006]179號(hào)）[3]。由于發(fā)生此類重大的不良事件，聚丙烯酰胺水凝膠填充乳房植入物也慢慢地消失，目前國內(nèi)市場已無該產(chǎn)品。

1.6 召回事件

艾爾建信息咨詢（上海）有限公司作為相關(guān)產(chǎn)品的注冊代理人報(bào)告，因美國食品和藥品管理局（FDA）提供了關(guān)于乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL）罕見發(fā)生率的最新全球安全信息通知，于美國時(shí)間2019年7月24日宣布將在全球范圍內(nèi)主動(dòng)召回未使用的BIOCELL毛面乳房假體和組織擴(kuò)張器，在中國的主動(dòng)召回與全球同步進(jìn)行。BIA-ALCL不是乳腺癌，它是一種非霍奇金淋巴瘤（免疫系統(tǒng)的腫瘤），發(fā)生率低。目前中國境內(nèi)沒有收到BIA-ALCL病例報(bào)告，且整個(gè)亞洲只有極個(gè)別的病例報(bào)告。此次召回不涉及已被使用的產(chǎn)品。此次主動(dòng)召回的召回級(jí)別為二級(jí)[4]。

2.試驗(yàn)部分

2.1 試驗(yàn)要求

此次共收到醫(yī)院取出的樣品合計(jì)21個(gè)，該樣品為長時(shí)間植入達(dá)到置換要求從人體取出的樣品，其中一個(gè)樣品為破裂污染狀態(tài)，作棄樣處理，從中隨機(jī)選取13個(gè)完好樣品分組進(jìn)行化學(xué)性能的相關(guān)測試。測試前將樣品按照GB/T 25440.1-2010《外科植入物的取出與分析 第1部分：取出與處理》中的胸部假體清洗方法進(jìn)行高壓水漂洗，然后再進(jìn)行消毒滅菌處理。

本次研究項(xiàng)目共4項(xiàng)，殼體化學(xué)性能測試部分主要用于查看硅橡膠殼體中溶出的具有酸性、還原性的物質(zhì)和重金屬含量，以及整個(gè)產(chǎn)品試驗(yàn)周期內(nèi)的硅滲出含量。依據(jù)主要參考現(xiàn)行的強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0647-2008《無源外科植入物乳房植入物的專用要求》[5]、YY 0334-2002 《硅橡膠外科植入物通用要求》[6]。試驗(yàn)項(xiàng)目及要求見下表1。

表1.試驗(yàn)項(xiàng)目及要求

2.2 試驗(yàn)方法

2.2.1 硅滲出

對(duì)乳房植入體在模擬體內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行滲出試驗(yàn)，并對(duì)滲出成分進(jìn)行定性定量分析。目前，乳房植入物（硅橡膠殼體與硅凝膠填充物共同組成）的殼體及填充物的硅釋放比例尚不明確，通過測定硅元素的含量，從而推算出乳房植入假體周期內(nèi)（時(shí)間點(diǎn)：T=70d）釋放出的硅總量。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)廠家產(chǎn)品試驗(yàn)周期內(nèi)硅滲出總量為不超過20mg。

試驗(yàn)方法：將樣品分別放入裝有500mL改良型SBF模擬體液（詳見表2）密閉容器中，（37±0.2）°C浸泡，周期為70d。用改良型SBF模擬體液按提取方案浸提乳房植入物中的硅，用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀進(jìn)行測定，按工作曲線法計(jì)算硅的質(zhì)量濃度。

表2.改良型SBF模擬體液濃度(mmol/L)

測試時(shí)，在5個(gè)100mL塑料容量瓶中，依次加入0mL、0.2mL、0.5mL、1.0mL、2.0mL硅標(biāo)準(zhǔn)使用液（100mg/L），用改良型SBF模擬體液稀釋至刻度，混勻，待測。待電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀穩(wěn)定后，在選定的波長251.612nm處，按順序由低到高測定工作曲線溶液，根據(jù)發(fā)射凈強(qiáng)度和對(duì)應(yīng)的元素濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，當(dāng)工作曲線線性r≥0.999時(shí)，進(jìn)行分析試液的測定，檢查元素譜線的背景并在適當(dāng)?shù)奈恢眠M(jìn)行校正，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)給出硅元素的質(zhì)量濃度。

2.2.2 殼體酸堿度

酸堿度主要用于控制產(chǎn)品可能溶出的酸性或堿性物質(zhì)。

試驗(yàn)方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對(duì)照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取試驗(yàn)液和空白液各20.0mL，各加入1.0mL氯化鉀溶液(1 g/L)，用酸度計(jì)分別測定樣品液和空白液的pH值。用酸度計(jì)分別測定樣品液與空白對(duì)照液的pH值，以兩者之差作為檢驗(yàn)結(jié)果。

2.2.3 殼體還原物質(zhì)

還原物質(zhì)為非特異性溶出物試驗(yàn)，主要用于控制產(chǎn)品中溶出的具有還原性質(zhì)（易被氧化）的物質(zhì)，為影響該產(chǎn)品使用安全的重要項(xiàng)目。還原物質(zhì)不合格，說明產(chǎn)品在使用過程中會(huì)溶解出大量具有還原性質(zhì)（易被氧化）的物質(zhì)，隨著產(chǎn)品的使用可進(jìn)入人體，產(chǎn)生不可預(yù)期的危害。

試驗(yàn)方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對(duì)照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取樣品液10mL，加入250mL碘量瓶中，加1mL稀硫酸和10mL高錳酸鉀（0.002mol/L）標(biāo)準(zhǔn)溶液，煮沸3min，迅速冷卻，加0.1g碘化鉀，密塞，搖勻。立即用0.002mol/L的硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定至淡黃色，再加0.25mL淀粉指示液，繼續(xù)用硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定至無色。同法滴定空白對(duì)照液。

2.2.4 殼體重金屬

考察產(chǎn)品是否有重金屬污染、重金屬離子超標(biāo)的現(xiàn)象，金屬離子目視比色為傳統(tǒng)的重金屬控制實(shí)驗(yàn)，用于常見重金屬總量控制，用以避免重金屬含量超標(biāo)。在堿性溶液中，鉛、鉻、銅、鐵等重金屬能與硫化鈉作用生成不溶性硫化物，以鉛為代表制備標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比色，測定重金屬總含量。

試驗(yàn)方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對(duì)照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取樣品液25mL于納氏比色管中；另取一只納氏比色管，加入鉛標(biāo)準(zhǔn)溶液2.5mL（10μg/mL），加水稀釋至25mL。于上述兩管中分別加入氫氧化鈉試液5mL(0.043g/mL)，硫化鈉試液（0.1g/mL）5滴，搖勻，置白色背景下從上方觀察，比較顏色深淺。

3.結(jié)果與分析

本次研究的乳房植入物測試結(jié)果統(tǒng)計(jì)見表3。結(jié)果分析如下：殼體的酸堿度、還原物質(zhì)、重金屬均能達(dá)到Y(jié)Y 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》[6]標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求。結(jié)果表明，所選測試樣品在植入人體后殼體的常規(guī)理化性能并未發(fā)生明顯變化。在周期T=70d內(nèi)乳房植入物的硅滲出總量范圍約為0.68～1.34mg。結(jié)果表明，所選測試樣品在長時(shí)間植入人體后，試驗(yàn)周期內(nèi)的硅滲出總量值并未超出當(dāng)前國內(nèi)廠家規(guī)定的硅滲出總量要求。

4.小結(jié)

每年全球假體植入約有150萬例，硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式。乳房植入物屬于長期植入的Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，隨著植入時(shí)間延長，外殼破裂、硅凝膠滲出的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸增加。

硅膠乳房植入物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)已爭辯了數(shù)十年，假體隆胸常見的并發(fā)癥有包膜攣縮、乳房疼痛、乳頭血腫及假體移位等，乳房植入物在中國的運(yùn)用的幾十年時(shí)間里，產(chǎn)品在材料及結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了諸多技術(shù)改進(jìn)。目前國內(nèi)企業(yè)所生產(chǎn)的乳房植入物產(chǎn)品均按照相應(yīng)的醫(yī)療器械法律法規(guī)，進(jìn)行生產(chǎn)和管理。本次探索性研究目的是通過測試人體取出的乳房植入物，對(duì)殼體和填充物的部分化學(xué)性能指標(biāo)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。所選的13個(gè)樣本，其試驗(yàn)周期內(nèi)硅滲出總量符合當(dāng)前國內(nèi)廠家規(guī)定的硅滲出總量要求，所測試化學(xué)項(xiàng)目也能滿足現(xiàn)行行標(biāo)YY 0334-2002的要求。

表3.檢測結(jié)果統(tǒng)計(jì)

5.思考和探討

本次研究由于樣本量少的原因，僅選擇了四項(xiàng)較為關(guān)鍵的化學(xué)性能，進(jìn)行評(píng)價(jià)植入后取出的硅凝膠填充乳房植入化學(xué)性能變化，未能全面覆蓋。但從測試結(jié)果分析，可見該產(chǎn)品材料在植入人體后化學(xué)性能仍能保持穩(wěn)定，與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)相比并無明顯差異。但乳房植入物屬于長期植入人體的醫(yī)療器械，隨著植入時(shí)間的延長，乳房植入物會(huì)逐漸降解、老化，各項(xiàng)力學(xué)性能指標(biāo)均會(huì)存在性能降低的現(xiàn)象，增加破裂發(fā)生率，加大了硅凝膠填充物從外殼滲出進(jìn)入人體組織的風(fēng)險(xiǎn)。所以應(yīng)格外關(guān)注植入后產(chǎn)品物理性能的變化，患者在使用時(shí)間定期回去復(fù)查并密切關(guān)注其并發(fā)癥，并知悉風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管部門也應(yīng)充分利用企業(yè)隨訪數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品上市后的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)YY 0647-2008《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》，實(shí)施時(shí)間為2009年，年限較久。最新的標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0647-2021《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》將于2022年12月1日實(shí)施。新舊標(biāo)準(zhǔn)差異大，主要變更內(nèi)容如下所述：增加了原材料的細(xì)胞毒性試驗(yàn)的要求和試驗(yàn)方法；增加了硅凝膠中殘留低分子量寡聚物的要求和試驗(yàn)方法；增加了原材料的微量元素限值要求；增加了原材料的物理力學(xué)性能及表征的試驗(yàn)方法；修改了疲勞試驗(yàn)的要求和試驗(yàn)方法；刪除了殼體的抗撕裂性能；刪除了靜態(tài)破裂試驗(yàn)；增加了硅凝膠針入度試驗(yàn)的試驗(yàn)方法；修改了擴(kuò)散試驗(yàn)的試驗(yàn)方法；修改了表面特性的試驗(yàn)方法；增加了表面微粒污染。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)最新標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)完善產(chǎn)品指標(biāo)及試驗(yàn)方法，有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保障患者的用械安全，從而促進(jìn)乳房植入物的產(chǎn)品高質(zhì)量發(fā)展。