首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素及對(duì)Lp-PLA2、sCD40L的相關(guān)性研究

單娜，趙麗，林曉東

(秦皇島市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066600)

急性缺血性腦卒中是指由于各類(lèi)原因?qū)е聶C(jī)體局部或廣泛腦血管狹窄甚至完全閉塞，使腦組織處于缺氧缺血，進(jìn)一步出現(xiàn)軟化、壞死、神經(jīng)功能缺損[1]。認(rèn)知障礙和腦血管疾病病理生理機(jī)制相似，且與癡呆均是缺血性腦卒中主要并發(fā)癥[2]。相關(guān)研究[3]顯示，存在缺血性卒中病史患者中癡呆患病率是無(wú)卒中史患者的3.5～5.8倍。卒中后3～6 個(gè)月是患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段，且可能持續(xù)存在，早期識(shí)別腦卒中認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可為患者后續(xù)認(rèn)知康復(fù)提供幫助。脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)主要由成熟巨噬細(xì)胞合成及分泌，作為炎癥標(biāo)志物直接參與動(dòng)脈粥樣硬化早期炎癥反應(yīng)，參與腦卒中的發(fā)生過(guò)程[4]。可溶性CD40L(soluble cluster differentiation 40 ligand，sCD40L)是重要免疫炎癥介質(zhì)，異常表達(dá)狀態(tài)可激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂與氧化應(yīng)激，加快神經(jīng)系統(tǒng)退化，增加神經(jīng)毒性易損性[5]。Lp-PLA2、sCD40L均參與腦卒中患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，因而推測(cè) Lp-PLA2、sCD40L可能與輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)。本研究旨在探討首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素及其與LP-PLA2、sCD40L的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2021年8月秦皇島市第二醫(yī)院收治的122例首發(fā)急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。其中，男性67例，女性55例；平均年齡(69.39±5.02)歲；合并疾病類(lèi)型：高血壓75例，糖尿病28例，高血脂24例；梗死部位：頂葉15例，額葉11例，基底23例，腦干27例，顳葉10例，丘腦9例，小腦10例，枕葉17例；文化程度：大專(zhuān)及以上27例，初中及高中53例，小學(xué)38例，文盲4例。根據(jù)卒中發(fā)生后3個(gè)月蒙特利爾認(rèn)知(MoCA)量表評(píng)分結(jié)果分為認(rèn)知障礙組(n=55)和非認(rèn)知障礙組(n=67)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制訂的《中國(guó)急性缺血性腦卒中治療指南》中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者為初次發(fā)??；(3)年齡≥18歲；(4)意識(shí)清楚，能夠配合各項(xiàng)量表的調(diào)查；(5)疾病確診前無(wú)認(rèn)知功能障礙癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由于其他感染、中毒、遺傳、代謝性疾病等導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，例如甲狀腺功能低下、帕金森病、阿爾茲海默癥等；(2)因嚴(yán)重失語(yǔ)、嚴(yán)重聽(tīng)力或視力障礙不能配合者；(3)合并全身性感染或惡性腫瘤；(4)有焦慮、抑郁等精神障礙者；(5)既往腦外傷、明確腦卒中發(fā)病史、出血性腦血管疾病患者；(6)臨床資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 包括一般情況(性別、年齡、體溫、血壓、脈搏、呼吸、既往疾病史等)及輔助檢查(血?dú)夥治?、血常?guī)、影像學(xué)檢查結(jié)果等)。根據(jù)入院前首次CT /MRI掃描結(jié)果確定梗死部位，關(guān)鍵部位包括額葉、顳葉、基底、丘腦，非關(guān)鍵部位包括頂葉、枕葉、腦干、小腦。

1.2.2 認(rèn)知功能障礙檢測(cè) 卒中發(fā)生后3個(gè)月，采用蒙特利爾認(rèn)知(montreal cognitive assessment，MoCA)量表[7]進(jìn)行測(cè)試，包括詞語(yǔ)流暢性測(cè)試、執(zhí)行控制、視空間功能、瞬時(shí)與5 min延遲記憶等，受教育年限<12年者在原始分上1分進(jìn)行校正。采用畫(huà)鐘試驗(yàn)進(jìn)行執(zhí)行控制和視空間功能測(cè)試，要求患者在白紙上畫(huà)一直徑10 cm左右的圓，標(biāo)記1～12點(diǎn)刻度，標(biāo)出11:10時(shí)針與分針位置，采用5分制計(jì)分；通過(guò)詞語(yǔ)流暢性試驗(yàn)測(cè)試語(yǔ)言功能，具體操作：要求患者1 min內(nèi)盡最大可能性說(shuō)出動(dòng)物名稱(chēng)，采用5分制計(jì)分；采用數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)進(jìn)行記憶和注意功能測(cè)試，具體操作為：要求患者分別用順序和顛倒順序復(fù)述一組位數(shù)逐漸增加的數(shù)據(jù)，以順背與倒背最高位數(shù)相加作為最終得分。測(cè)試過(guò)程采用統(tǒng)一指導(dǎo)用語(yǔ)及測(cè)試工具，在同一環(huán)境下進(jìn)行，由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行操作并判定結(jié)果。MoCA評(píng)分越高代表認(rèn)知功能越好。MoCA評(píng)分<26分為認(rèn)知功能障礙，MoCA評(píng)分≥26 分為無(wú)認(rèn)知功能障礙。

1.2.3 血清Lp-PLA2、sCD40L水平檢測(cè) 于疾病發(fā)生第3天清晨抽取3 mL空腹靜脈血，抗凝處理，3 000 rpm離心15 min，分離血清，sCD40L通過(guò)雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定；Lp-PLA2通過(guò)免疫增強(qiáng)散射比濁法檢測(cè)。試劑盒來(lái)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司，操作按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平；(2)血清Lp-PLA2、sCD40L對(duì)患者認(rèn)知障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值；(3)血清Lp-PLA2、sCD40L水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性；(4)影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的單因素；(5)影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平比較

認(rèn)知障礙組患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平高于非認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平比較

2.2 血清Lp-PLA2、sCD40L對(duì)患者認(rèn)知障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

Lp-PLA2、sCD40L單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.740、0.730、0.850。聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清Lp-PLA2、sCD40L對(duì)患者認(rèn)知障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3 血清Lp-PLA2、sCD40L水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性

認(rèn)知障礙組患者M(jìn)oCA評(píng)分為(20.70±2.88)分，非認(rèn)知障礙組患者M(jìn)oCA評(píng)分為(27.97±1.53)分。相關(guān)性分析顯示，首發(fā)急性缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平與MoCA評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.320、-0.309，P<0.05)。

2.4 影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的單因素分析

不同性別、年齡、文化程度、高血壓病史、房顫情況、吸煙史、飲酒史患者認(rèn)知障礙發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；合并糖尿病、合并高血脂、病灶位于關(guān)鍵部位患者認(rèn)知障礙發(fā)生比例高于未合并糖尿病、未合并高血脂、病灶位于非關(guān)鍵部位患者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的單因素分析

2.5 影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素

以認(rèn)知功能障礙發(fā)生為因變量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義單因素為自變量進(jìn)行賦值：合并糖尿病(無(wú)=0，有=1)、合并高脂血(無(wú)=0，有=1)、病灶部位(非關(guān)鍵部位=0，關(guān)鍵部位=1)、血清Lp-PLA2水平(<211.40ng/mL=0，≥211.40ng/mL=1)、血清sCD40L水平(<3.70ng/mL=0，≥3.70ng/mL=1)?；貧w分析顯示，合并糖尿病、合并高脂血、病灶位于關(guān)鍵部位(額葉、顳葉、基底、丘腦)、血清Lp-PLA2高表達(dá)、血清sCD40L高表達(dá)是首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 影響首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生的Logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快以及飲食結(jié)構(gòu)變化，缺血性腦卒中發(fā)病率升高，且致死致殘率較高[8]。認(rèn)知功能障礙是腦卒中常見(jiàn)并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后狀態(tài)。研究[9]表明，高血糖可使得血管基底膜增厚，增加缺血缺氧性腦損害發(fā)生率，還可影響其他代謝紊亂以及神經(jīng)生化改變，最終導(dǎo)致腦認(rèn)知功能損害。本研究中合并糖尿病患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到未合并糖尿病患者的1.504倍，與上述研究結(jié)果一致。一方面糖尿病降低患者海馬區(qū)神經(jīng)元密度；另一方面海馬區(qū)和部分腦皮質(zhì)存在高密度胰島素受體，胰島素缺乏可使得這些部位信息傳遞出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)生成，引起細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生認(rèn)知功能損傷；此外，糖尿病也是一種慢性炎癥狀態(tài)，過(guò)度活化炎癥細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步損傷神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重認(rèn)知功能障礙。Ozen等[10]研究顯示，血脂異常一方面是缺血性卒中的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，另一方面可加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，影響認(rèn)知功能。本研究中高血脂患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于未合并高血脂癥患者(P<0.05)，與上述研究結(jié)果一致?？偰懝檀肌⒏视腿?、低密度脂蛋白膽固醇高表達(dá)增加β淀粉樣蛋白生成，促進(jìn)神經(jīng)毒性原纖維和神經(jīng)炎形成；高密度脂蛋白膽固醇低表達(dá)和神經(jīng)性斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量的增加有關(guān)，加速認(rèn)知障礙進(jìn)展。Chen等[11]針對(duì)急性腔隙性腦梗死群體研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)梗死影響卒中后認(rèn)知，基底神經(jīng)節(jié)梗死患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相較于非基底神經(jīng)節(jié)患者更高。本研究中病灶位于包括額葉、顳葉、基底、丘腦在內(nèi)的關(guān)鍵部位患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于頂葉、枕葉、腦干、小腦非關(guān)鍵部位患者(P<0.05)，可能與不同部位參與不同認(rèn)知領(lǐng)域有關(guān)，額葉病變影響執(zhí)行能力、記憶、語(yǔ)言等，與其他皮質(zhì)相比，前額葉皮層與許多皮質(zhì)區(qū)域、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦高度相連，這些連接使前額葉皮層在執(zhí)行功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用；顳葉顯著影響記憶功能，尤其是延遲記憶，同時(shí)也對(duì)執(zhí)行功能有一定影響；基底節(jié)與丘腦共同參與皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-黑質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路系統(tǒng)，基底節(jié)梗死影響學(xué)習(xí)任務(wù)速度，受損表現(xiàn)和額葉受損相似，增加認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

現(xiàn)階段，炎癥反應(yīng)在血管性認(rèn)知障礙疾病發(fā)病機(jī)制中愈發(fā)受到重視。Lp-PLA2可促使炎癥因子產(chǎn)生，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，降解纖維帽膠原基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中[13]。本研究中，高Lp-PLA2表達(dá)與認(rèn)知功能減退相關(guān)(P<0.05)，也是首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示降低血Lp-PLA2水平，對(duì)防治卒中后認(rèn)知功能障礙具有一定作用。Lp-PLA2在脂代謝、前額葉皮質(zhì)功能、認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用，通過(guò)激活炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮破壞神經(jīng)元和神經(jīng)通路，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。CD40L主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、血小板等，而sCD40L是膜型CD40L水解而成。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，sCD40L高表達(dá)增強(qiáng)淀粉樣β誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞活化，使得大量炎癥因子、谷氨酸鹽、活性氮族等生成，上述毒性物質(zhì)一方面使得膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣β斑塊的能力降低，另一方面促進(jìn)炎性反應(yīng)損傷神經(jīng)元，形成炎癥反應(yīng)惡性循環(huán)[14]。本研究也顯示，認(rèn)知功能障礙患者血清sCD40L表達(dá)水平高于非認(rèn)知功能障礙患者(P<0.05)，sCD40L高表達(dá)是首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。血清sCD40L高表達(dá)損傷神經(jīng)元，影響免疫細(xì)胞功能，損傷內(nèi)皮細(xì)胞再生能力，導(dǎo)致腦血流量調(diào)節(jié)異常，引起腦灌注損傷，降低其清除淀粉樣β蛋白的能力，導(dǎo)致淀粉樣β蛋白沉積，持續(xù)引起神經(jīng)元、突觸等損傷，增加患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。進(jìn)一步分析血清Lp-PLA2、sCD40L表達(dá)水平對(duì)首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.850，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05)。血清Lp-PLA2、sCD40L可能在首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，對(duì)于患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)具有重要意義，可在一定程度上幫助盡早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙高風(fēng)險(xiǎn)患者，及早給予積極合理的治療，從而延緩其認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化。

綜上所述，血清Lp-PLA2、sCD40L高表達(dá)與首發(fā)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙發(fā)生相關(guān)，對(duì)患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，合并糖尿病、合并高脂血、病灶位于關(guān)鍵部位是患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床需予以警惕。