微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

虎銀寶 趙張平 閆東 鄒友健 岳雷 楊翠

摘要：原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是外科手術(shù)不能切除的中晚期肝癌的首選有效治療方法，而微球作為一種新型的栓塞劑，近年來，有學(xué)者研究認(rèn)為微球栓塞延長肝癌惠者的生存率，療效明顯、組織相容性好，不良反應(yīng)少。主要分為空白微球、放射性微球、載藥微球，作為一種新型栓塞材料栓塞化療原發(fā)性肝癌的療效存在爭議，本文將載藥藥微球、放射性微球、空白微球三類微球治療原發(fā)性肝癌的療效加以綜述。

關(guān)鍵詞：微球;栓塞;肝癌

【中圖分類號(hào)】 R575 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）12--01

前言

原發(fā)性肝癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，多數(shù)起源于肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞的癌變，其發(fā)病原因可能與病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素污染、家族遺傳因素、化學(xué)致癌物質(zhì)和環(huán)境有關(guān)[1]。目前對于肝癌的治療手段主要有以下幾種：手術(shù)切除、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（ transarterialchemoembolization，TACE）全身化療、局部消融治療、肝移植、靶向藥物和中醫(yī)中藥治療[2]。其最初、最理想的治療手段是外科手術(shù)切除，但是肝癌患者的早期發(fā)病隱匿、惡性度高、進(jìn)展快，大多數(shù)肝癌患者初診時(shí)已處于腫瘤發(fā)展的中晚期或者腫瘤位于肝門區(qū)侵犯肝動(dòng)脈、門脈、膽管等，基本失去手術(shù)機(jī)會(huì)。當(dāng)肝臟發(fā)生惡性腫瘤時(shí)肝腫瘤組織90%以上的血供來源于肝動(dòng)脈，這種改變?yōu)門ACE治療肝癌提供了前提條件。TACE治療可以直接阻斷腫瘤的供血，控制腫瘤的生長，使腫瘤發(fā)生缺血、缺氧而萎縮變小。為了提高TACE療效，研究者對微球栓塞治療肝癌進(jìn)行了大量探索，本文將載藥藥微球、放射性微球及空白微球三類栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效加以綜述。

1. 空白微球

目前用于肝癌治療的空白微球有：三丙烯基明膠微球（Embospheres）、 Contour-SE、（聚乙烯醇微球）、 Headblock、Embozene微球、淀粉微球及海藻酸鈉微球（KMG）等。Embosphere微球是一種包裹有膠原蛋白的丙烯酸樹脂聚合物，該微球特有的膠原蛋白層對血管壁的黏附性結(jié)合及其不可生物吸收的特點(diǎn)，保證了對血管完全持久的栓塞，是一種新型栓塞劑，特點(diǎn)有：栓塞持久，高度親水性和良好的生物相容性，無炎癥反應(yīng)和降解。陳紅栓等[3]回顧性分析41例經(jīng)確診的原發(fā)性肝癌用微球聯(lián)合碘化油化療栓塞治療，結(jié)果微球組患者接受治療次數(shù)明顯少于碘化油組，微球組總有效率38.1%，獲益率90.5%;對照組總有效率30.0%，獲益率為80.0%。

2. 載藥微球（dug- eluting beads）

載藥微球是將化療藥物和載體如白蛋白、明膠、淀粉、乙基纖維素等混合在一起，經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)或熱降解法等方法制作而成，載藥微球藥物加載機(jī)制，主要是陽離子與陰離子基團(tuán)相互作用，同時(shí)也有吸附作用[4]。近年來，隨著微球制劑材料的研究發(fā)展，將抗腫瘤藥物與微球相結(jié)合的帶藥微球應(yīng)用于栓塞化療原發(fā)性肝癌治療中，已成為研究的熱點(diǎn)。帶藥微球在發(fā)揮栓塞作用的同時(shí)，微球中抗癌藥在腫瘤細(xì)胞內(nèi)緩慢釋放出來，使抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞中保持高濃度和長時(shí)間的作用，而血漿中的藥物低濃度，從而可提高療效，降低對其他器官的毒副作用。 Diane等[5]的一項(xiàng)單中心二期臨床試驗(yàn)表明帶藥微球治療肝癌后患者的1年總體生存率和2年生存率分別為65%和55%，平均生存時(shí)間為26個(gè)月，而之前的臨床試驗(yàn)顯示1年總體生存率和2年生存率92.5%和88.9%明。目前，臨床上用于肝細(xì)胞癌治療的載藥微球 DC Bead、 Hepasphere、Microsphere、Callisphere等。

3. 放射性微球

肝癌外照射治療受正常肝組織耐受量的影響，療效較差，肝癌局部內(nèi)照射治療，逐漸引起人們的關(guān)注，20世紀(jì)60年代研究者利用膠體90Y通過經(jīng)皮瘤內(nèi)注射和經(jīng)皮肝動(dòng)脈內(nèi)注射治療腫瘤獲得成功，這標(biāo)志著放射性核素局部內(nèi)照射治療腫瘤的開始[15]。但由于條件有限對微球的研究不熟悉，當(dāng)時(shí)只能使用膠體或樹脂制成的放射性微球。該類微球的缺點(diǎn)是容易引起骨髓抑制和不可逆轉(zhuǎn)的肺纖維化等嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)。顏志平等[6]對19例肝癌病人行肝動(dòng)脈灌注90Y玻璃微球在腫瘤和正常肝的分布比為3：1，腫瘤所接受平均劑量為85Gy，結(jié)果治療后50%病人AFP下降所有患者的疼痛均減輕，但對晚期肝癌療效欠佳。也有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)放療性栓塞具有阻斷血流和內(nèi)照射雙重協(xié)同效應(yīng)。

4. 總結(jié)與展望

載藥微球在栓塞的同時(shí)里面承載的抗癌藥物緩慢釋放出來，使局部腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物呈高濃度和長時(shí)間作用，而血漿中藥物低濃度，以高療效，低毒性運(yùn)用于臨床，但是其昂貴的價(jià)格及我國很多地方的醫(yī)療條件、醫(yī)保政策等限制了載藥微球在臨床的廣泛應(yīng)用。放射性微球發(fā)揮的主要作用是其內(nèi)部承載的放射性核素釋放出來的放射電離作用，而不是栓塞作用，在局部癌細(xì)胞接受放射性微球緩慢釋放出來的高能量輻射，殺滅癌細(xì)胞，而腫瘤周圍的肝臟組織和相鄰的其它器官只接受很低劑量的放射，療效高，不良反應(yīng)少。但是其價(jià)格昂貴，放射性微球在肝內(nèi)分布不均勻，腫瘤壞死不完全，甚至引起嚴(yán)重的骨髓抑制、放射性肝炎和放射性肺炎。 空白微球可永久栓塞小動(dòng)脈，栓塞效果明顯，壓縮性好能更好的貼合與血管壁，阻斷血供較徹底，微循環(huán)水平的側(cè)枝循環(huán)難以建立，組織相容性好，不良反應(yīng)少，可單獨(dú)使用，也可與化療藥物或碘油聯(lián)合使用。但是空白微球表面或內(nèi)部存在許多微小的滲水孔，從而空白微球是否有一定量的載藥功能有待于研究發(fā)展。目前介入治療仍處在經(jīng)驗(yàn)性技術(shù)階段，因?yàn)楦伟┗颊邆€(gè)體差異較大，患者的經(jīng)濟(jì)情況，肝功能情況、腫瘤大小、部位、血供（富、乏血供）均可不同，故根據(jù)患者的情況所使用微球的種類、大小，量的多少都是作為一名醫(yī)生必須認(rèn)真、負(fù)責(zé)的考慮，努力追求每個(gè)病人都能達(dá)到個(gè)體化治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]紅巖.肝癌介入治療的現(xiàn)狀與展望[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（1）：3-8.

[2] 楊積慧，顏志平，王建華，等.ContourSe微球聯(lián)合碘化油栓塞治療大肝癌的初步臨床研究[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2008，15（6）：798-801.

[3] 羅劍鈞，顏志平，王建華，等.微球+碘化油聯(lián)合栓塞與碘化油單獨(dú)栓塞治療肝癌的比較研究[J].中國計(jì)算機(jī)成像雜志，2008，14（2）154-159.

[4] 陳紅栓，白旭明，程龍，等.栓塞微球聯(lián)合碘化油化療栓塞治療肝癌的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志，2012，13（4）：266-269.

[5]周官輝，孫軍輝，張?jiān)懒郑?HepaSphere載藥微球栓塞治療不可切除肝癌15例.介入放射學(xué)雜志，2015，24（10）：869-872.