片劑水溶性薄膜包衣的熱力學模型（TAAC）及應(yīng)用

李朝飛

摘要：隨著水溶性薄膜包衣工藝的推廣，制藥企業(yè)急需一項分析技術(shù)以定量研究包衣工藝條件。Thomas公司多年來致力于包衣設(shè)備及工藝的研究，提出了熱力學模型TAAC，為制藥企業(yè)開展包衣工藝研究提供了方法。本文就TAAC模型及其在包衣工藝研究中的應(yīng)用進行了介紹，并以公司片劑A產(chǎn)品的包衣工藝轉(zhuǎn)移和優(yōu)化為例，舉例說明TAAC模型的應(yīng)用價值，以期對從事水溶性薄膜包衣工藝研究的同行有所幫助。

關(guān)鍵詞：熱力學模型;TAAC;水溶性薄膜包衣

【中圖分類號】 O414.1 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

隨著水溶性薄膜包衣技術(shù)的廣泛應(yīng)用，催生了制藥行業(yè)對研究包衣工藝的分析技術(shù)的需求，這一分析技術(shù)應(yīng)能描述過程參數(shù)的變化如何影響最終包衣質(zhì)量。

但是這一分析技術(shù)的開發(fā)并非易事，主要的困難在于：盡管包衣過程中的變化很簡單——包衣液水分蒸發(fā)的過程，但這一變化發(fā)生的真實微觀環(huán)境卻十分復雜，比如片劑尺寸、片劑形狀、片面光潔度、水分含量等都對最終包衣質(zhì)量造成影響，此外，對感官包衣質(zhì)量參數(shù)的量化也十分困難，使得包衣模型的建立并非易事。

Thomas公司一直致力于包衣設(shè)備和包衣工藝的研究，近來基于熱力學定律和熱質(zhì)傳導方程，開發(fā)了熱力學模型TAAC。這個模型提出了環(huán)境當量因子EEF，實現(xiàn)了包衣質(zhì)量感官參數(shù)的量化，并提供了采用不同工藝參數(shù)生產(chǎn)產(chǎn)品的靈活性。這一模型對制藥生產(chǎn)和研究開發(fā)是十分有用的，它使得優(yōu)化工藝、從實驗室批量放大到生產(chǎn)批量的大量工作在紙上就能進行，節(jié)省了時間和物料。

本文就TAAC模型及其應(yīng)用進行了介紹，并以公司片劑A產(chǎn)品的包衣工藝轉(zhuǎn)移和優(yōu)化為例，舉例說明TAAC模型的應(yīng)用價值，以期對從事水溶性薄膜包衣工藝研究的同行有所幫助。

1. 熱力學模型TAAC簡介

TAAC（發(fā)音“tack”）是Thermodynamic Analysis Aqueous Coating 的首字母簡寫。顧名思義，這個模型運用熱力學定律和熱質(zhì)傳導方程來準確定義包衣鍋內(nèi)達到穩(wěn)定包衣狀態(tài)時的環(huán)境條件。

1.1TAAC模型的熱力學方程

水溶性薄膜包衣簡單來說，就是使用熱風去蒸發(fā)噴進片床的包衣液中水分的過程。如果進風溫度、濕度、風速和噴漿速率恒定不變，那么排風的溫度和濕度也將保持恒定，包衣開始后將很快達到平衡狀態(tài)。

為了簡化研究，我們將片床看成一個整體，將其稱之為控制區(qū)域【1】（如圖1所示）。加熱的空氣蒸汽混合氣體連同含水的包衣漿液進入包衣鍋內(nèi)的控制區(qū)域，使得進風溫度輕微的降低，濕度增加。如果片床濕度未達到飽和狀態(tài)，進入控制區(qū)域的空氣和水的質(zhì)量（包括漿液和蒸汽），等于排風的空氣和蒸汽的質(zhì)量。

我們假設(shè)包衣鍋相對外界環(huán)境處于隔絕狀態(tài)，根據(jù)能量守恒定律，包衣過程中進入包衣鍋的能量和排出包衣鍋的能量應(yīng)該相等，系統(tǒng)的總焓保持恒定，熱力學第一定律可以表述為【1】：

（其中mA1 = 進入控制區(qū)域的干燥空氣質(zhì)量，h A1 = 進入控制區(qū)域的干燥空氣的焓，mv1 = 進入控制區(qū)域的水蒸氣質(zhì)量，hv1 = 進入控制區(qū)域的水蒸汽的焓，mLIQ= 進入控制區(qū)域的漿液質(zhì)量，h LIQ = 進入控制區(qū)域的漿液的焓，mA2= 離開控制區(qū)域的空氣質(zhì)量，h A2 = 離開控制區(qū)域的空氣的焓，mv2 = 離開控制區(qū)域的水蒸氣質(zhì)量，hv2 = 離開控制區(qū)域的水蒸汽的焓）

1.2環(huán)境當量因子

1.2.1、環(huán)境當量因子的概念

環(huán)境當量因子（EEF）是一個無量綱量，正比于片床中干燥面積和潤濕面積的比值，它表示片床的干燥程度，同時也是對感官包衣質(zhì)量參數(shù)的量化，其公式推導如下【1】：

片劑表面的水分蒸發(fā)包含傳質(zhì)和傳熱過程。傳熱量等于平均傳熱系數(shù)（hH）乘以傳熱面積（AH）再乘以進風溫度（T∞）與片床溫度（TH）的溫差。同時因為漿液水分蒸發(fā)所需要的能量來源于進風氣流，所以傳熱量也等于包衣液中蒸發(fā)水分的質(zhì)量（m）乘以水的焓變值（hlg），得到如下傳熱方程：

同時，傳質(zhì)方程和傳熱方程具有一樣的形式，只是傳質(zhì)的驅(qū)動力不是溫度，而是蒸汽壓的不同，傳質(zhì)方程可以表述如下：

（其中h M = 平均傳質(zhì)系數(shù)，AM = 傳質(zhì)面積，M = 水分子量，R = 通用氣體常數(shù)，Pw = 傳質(zhì)條件下的水蒸氣分壓，Tw = 傳質(zhì)面溫度，P∞ = 進風氣流中水蒸氣分壓，T∞ = 進風溫度，m =水分蒸發(fā)的質(zhì)量）

上述方程都包含水分蒸發(fā)的質(zhì)量（m）。將傳質(zhì)方程帶入傳熱方程中，得到如下熱質(zhì)傳遞方程：

方程中傳熱面積AH為片床中干燥區(qū)域的面積，傳質(zhì)面積AM為片床中潤濕區(qū)域的面積，如此AH/AM代表了片床的干燥程度，我們稱其為環(huán)境當量因子EEF。

工藝參數(shù)值可以帶入熱質(zhì)傳遞方程中計算出環(huán)境當量因子EEF，EEF等于AH/AM。TAAC模型的基礎(chǔ)原則是任何工藝過程，只要片床的干燥程度相同，其最終包衣質(zhì)量也相同。換句話說，任何包衣工藝條件（溫度、濕度、風量、噴漿速率）只要環(huán)境當量因子EEF一樣，將得到一樣的包衣效果。

大量的良好包衣實踐證實，環(huán)境當量因子通常在2到5之間，3.3左右是獲得良好包衣的條件【1】。EEF太大表明片床過于干燥，漿液未能鋪展開就已干燥，會導致片面粗糙，噴霧干燥現(xiàn)象嚴重等質(zhì)量問題;EEF太小表明片床過于濕潤，會造成粘片等質(zhì)量事故。

1.2.2、工藝參數(shù)的改變?nèi)绾斡绊懎h(huán)境當量因子

環(huán)境當量因子正比于片床中干燥面積和潤濕面積的比值，其數(shù)值越大表明片床越干燥，數(shù)值越小意味著片床越潤濕。如此，一切能夠?qū)е赂稍飾l件的工藝參數(shù)變化將使EEF值增大。表1列出并總結(jié)了工藝參數(shù)的變化對EEF值造成的影響：

1.3TAAC程序介紹

利用熱力學定律和熱質(zhì)傳導方程研究包衣工藝依然很復雜，牽涉到大量的公式演算和圖表數(shù)據(jù)查詢。但值得慶幸的是Thomas公司將復雜的計算過程編程為TAAC程序，其軟件界面如下圖2所示【2】：

在TAAC程序界面中，包衣圖標左右兩邊都為包衣參數(shù)的輸入欄，包含下列工藝參數(shù)：風速儀類型、進風溫度、進風風速、進風濕度、噴漿速率、霧化空氣流速、包衣液固含量。輸入上述工藝參數(shù)并點擊CALULATE按鈕，程序?qū)⒂嬎悴⒃谙路浇Y(jié)果欄里顯示如下結(jié)果：排風溫度、排風露點（排風濕度）、進風風速（溫度修正值）和環(huán)境當量因子EEF。

TAAC程序的開發(fā)極大簡化了計算過程，為開展包衣工藝研究提供了很好的分析技術(shù)，但應(yīng)用該程序時以下幾點需要注意：

1.需要明確風速儀類型

為了準確計算進風量，需要確定包衣機采用風速儀的具體類型。以下為兩類常見的風速儀：基于壓力的裝置（如皮托管流量計，測流嘴，文丘里流量計）;基于質(zhì)量的裝置（如熱線式風速計）。

2.進風濕度為絕對濕度

TAAC模型處理的是絕對濕度，所以進風濕度在加熱之前或之后測得都沒有關(guān)系。

3.噴漿速度值必需以克每分鐘為單位

噴漿速度的單位是g/min。如果你的測量工具測出來是ml/min，那ml/min測量值必須乘以漿液的比重以獲得克每分鐘。絕大多數(shù)的薄膜包衣漿液比重在1.01到1.04之間。

4.消除霧化空氣對進風量的影響

霧化壓縮空氣進入包衣鍋，將導致進風總量的增加，盡管相較于進風量來說霧化空氣的量很小，但有些例子，尤其是在實驗室水平的包衣系統(tǒng)中，將產(chǎn)生顯著的影響。一般的噴槍其霧化空氣用量一般在每把噴槍2到5 SCFM之間。

5.計算得到的排風溫度通常比實際排風溫度稍高

TAAC模型預測的理論排風溫度比實際測得的排風溫度稍高（通常高2℃到5℃），以下原因?qū)е铝诉@個不同：

●計算的排風溫度基于隔絕的包衣系統(tǒng)。模型假設(shè)包衣管道對外界環(huán)境是完全密閉的，沒有任何熱量的散失和滲透。

●進風溫度通常是通過單個探頭測得，且探頭處于管道的中間，這里的空氣溫度最高?；旌虾蟮倪M風溫度將比測定值稍低。

●進風氣流和片床中水蒸氣發(fā)生的動能變化通常被忽略，因為這依賴于管道的確切結(jié)構(gòu)和使用的進風處理裝置。

●片床如同一個巨大的吸熱器，包衣過程中緩慢的吸收熱量，造成了排風溫度的降低。

值得慶幸的是，一個給定的包衣系統(tǒng)其計算和測得的排風溫度差值是恒定的，且這個差值可以通過將包衣機“干燥”運行測得：包衣鍋不裝載藥片，噴槍不必使用，將進風參數(shù)設(shè)定成生產(chǎn)時的參數(shù)運行，運轉(zhuǎn)大約一個半小時使系統(tǒng)穩(wěn)定，你將注意到測定的排風溫度比測得的進風溫度低，這個差值接近于使用TAAC計算的排風溫度和測得的排風溫度之間的差值。

6.結(jié)果區(qū)域顯示的進風量為溫度修正值

進風量顯示為SCFM或者SCMH，這取決于輸入進風量時采用的單位，且這里顯示的進風量是溫度修正值。

2. 熱力學模型TAAC的應(yīng)用

TAAC模型對包衣生產(chǎn)和研究開發(fā)是十分有用的，它使得優(yōu)化工藝、產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、批量放大等工作在紙上就能進行，節(jié)省了時間和物料。TAAC模型的通常用處如下【2】：

●優(yōu)化新的或已經(jīng)存在的包衣工藝

●研究進風濕度（夏天對比冬天）對包衣質(zhì)量的影響。（這是一個很有用的實驗，如果沒有使用除濕裝置）

●從一個尺寸包衣鍋到另外一個尺寸包衣鍋或者從一個廠家設(shè)備到另一個廠家設(shè)備的工藝轉(zhuǎn)移

●從實驗批量的包衣設(shè)備到生產(chǎn)批量包衣鍋的放大

下面以對片劑A的包衣工藝研究為例，介紹TAAC模型的應(yīng)用價值：

2.1、TAAC用于優(yōu)化現(xiàn)有片劑A包衣工藝

應(yīng)用TAAC程序分析片劑A現(xiàn)有包衣工藝，其結(jié)果見下表2。

從表中可見，現(xiàn)有工藝EEF=4.790，表明片床過干，工藝存在優(yōu)化空間。根據(jù)工藝參數(shù)與EEF的關(guān)系，擬定如下優(yōu)化方案：

優(yōu)化工藝一：提高噴漿速率（從現(xiàn)有的35g/min/槍*3槍，提高到50g/min/槍*3槍）。噴漿速率的提高意味著包衣時間的縮短，預計提高噴漿流速后可節(jié)約30%的噴漿時間。

優(yōu)化工藝二：降低進風量（由1300m3/h降低到900m3/h），預計可降低30%的能耗，達到良好包衣前提下節(jié)能降耗的目標。

2.2、TAAC用于研究不同濕度環(huán)境對片劑A包衣工藝的影響

重慶夏天極濕熱，平均氣溫40℃，相對濕度100%RH=51 g/m3=40℃露點，冬天極干冷，平均氣溫10℃，相對濕度50%RH=4.7g/m3=0.06℃露點。以下使用TAAC程序分析冬夏兩季不同濕度環(huán)境對片劑A包衣工藝的影響，分析結(jié)果如下表3所示：

從表中可知，重慶夏天露點溫度為40.0℃時，EEF=2.407（片床過濕）;冬天露點溫度為0.06℃時，EEF=3.525（包衣質(zhì)量良好）。EEF差異明顯，證明環(huán)境濕度的不同對包衣質(zhì)量產(chǎn)生了較大的影響，工藝存在較大的不穩(wěn)定性，固增加除濕裝置以應(yīng)對重慶夏天高濕的氣候環(huán)境，對確保包衣質(zhì)量是必要的。

2.3、TAAC用于片劑A包衣工藝的轉(zhuǎn)移研究

根據(jù)公司生產(chǎn)場地規(guī)劃調(diào)整，片劑A擬由老廠區(qū)轉(zhuǎn)移至新廠區(qū)生產(chǎn)，轉(zhuǎn)移后設(shè)備型號、批量、噴槍數(shù)量將發(fā)生變化，以下使用TAAC程序摸索新廠區(qū)包衣工藝，結(jié)果如下表4所示：

從表中可知，新廠區(qū)包衣設(shè)備采用了新的廠家和型號，包衣批量為老廠區(qū)批量的2.5倍，噴槍數(shù)量由3把增加到6把，包衣工藝將發(fā)生本質(zhì)上的變化，如果利用試生產(chǎn)摸索的方式將耗用大量的物料和時間，現(xiàn)利用TAAC程序摸索新廠區(qū)包衣工藝如下：

新廠區(qū)包衣工藝擬增大進風量至4500m3/h（設(shè)備最大風量為6000 m3/h），噴漿速率擬提高至80g/min/槍*6槍，霧化空氣流量加大，其它工藝參數(shù)保持不變，TAAC程序分析得出EEF=3.586，符合良好包衣的條件（EEF=3.3左右為良好包衣的條件）。

以上工藝條件將通過工藝驗證去證實，減少了工藝開發(fā)的盲目性，節(jié)約了大量的時間和物料。

3. 結(jié)果與討論

TAAC模型對促進水溶性薄膜包衣的發(fā)展是十分有用的，它使得優(yōu)化工藝、工藝轉(zhuǎn)移、批量放大等試驗工作可以優(yōu)先在紙上進行，能夠預測參數(shù)制定的合理性，并通過最終工藝驗證進行確證，減少了參數(shù)制定的盲目性，節(jié)省了時間和物料。

本論文以對我公司片劑A包衣工藝研究為例，說明了TAAC模型的應(yīng)用價值。

首先，在優(yōu)化工藝方面，得出了現(xiàn)有工藝片床偏干（EEF=4.790），存在優(yōu)化空間的結(jié)論，并提出了優(yōu)化方法：通過加大噴漿速率（從105g/min提高到150g/min）以縮短包衣時間（預計可節(jié)約30%的噴漿時間）?；蚩梢酝ㄟ^降低進風量（從1300m3/h降低到900m3/h）以減少能耗（預計可節(jié)約30%的能耗）。

其次，在分析環(huán)境濕度對包衣工藝影響的研究中，得出了重慶夏天極濕熱環(huán)境下EEF=2.407（片床過濕），冬天極干冷環(huán)境下EEF=3.525（質(zhì)量良好），環(huán)境濕度對工藝穩(wěn)定性影響很大的結(jié)論，為夏天增加除濕機提供了科學的決策依據(jù)。

最后，在產(chǎn)品由老廠區(qū)轉(zhuǎn)移到新廠區(qū)的工藝轉(zhuǎn)移研究中，結(jié)合批量和設(shè)備情況制定了新廠區(qū)包衣工藝，新工藝擬增大進風量至4500m3/h（設(shè)備最大風量為6000 m3/h），噴漿速率擬提高至80g/min/槍*6槍，TAAC程序分析得出EEF=3.586，可以獲得良好的包衣質(zhì)量，避免了新工藝參數(shù)制定的盲目性。

參考文獻：

[1] Thomas Engineering INC.，TAAC Original Article， Pharmaceutical Technology，April，1987.

[2] Thomas Engineering INC.，Thermodynamic Analysis Aqueous Coating Program users guide，1-15.