讓聚合物預(yù)灌封系統(tǒng)與功能標(biāo)簽相結(jié)合

文/ Andreas Hofenauer Stefan Krauss Tom Van Ginneken

由環(huán)烯烴共聚物等高質(zhì)量聚合物制成的預(yù)灌封注射器具有極高的設(shè)計(jì)靈活性——因此備受藥企青睞，但它與玻璃制成的注射器相比，存在對(duì)氣體和氧氣屏障較低的問(wèn)題。為了有效地應(yīng)付這些挑戰(zhàn)，SCHOTT和Schreiner MediPharm共同推出了一種功能標(biāo)簽解決方案。同時(shí)，功能標(biāo)簽也可以添加防紫外防護(hù)、首次開(kāi)啟顯示等更多功能。

預(yù)灌封注射器的藥物標(biāo)簽

預(yù)灌封注射器(PFS)作為一種方便的給藥方式，市場(chǎng)份額正不斷增加。特別是由一些環(huán)烯烴共聚物(COC)等高質(zhì)量聚合物制成的PFS，具有更高的設(shè)計(jì)靈活性，同時(shí)能降低整個(gè)價(jià)值鏈的破損率，而且COC的性能和生產(chǎn)工藝決定了其不含重金屬離子和鎢，并表現(xiàn)出低硅化或無(wú)硅化，這使得它在醫(yī)藥包裝中被廣泛應(yīng)用，且極具吸引力。不過(guò)，COC和硼硅玻璃具有不同的E&L（可提取和浸出）曲線與較低的氧氣和氣體屏障閾值，這可能會(huì)增加藥物的相互作用。

這些特性的差異在選擇標(biāo)簽時(shí)尤其需要關(guān)注。標(biāo)簽是一種獲批和公認(rèn)的形式，可直接為內(nèi)包材提供藥品的信息。然而，由于不干膠標(biāo)簽直接貼在容器上，所以存在不干膠遷移至聚合物容器的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這可以通過(guò)選用功能標(biāo)簽解決，甚至可以通過(guò)增加特定功能強(qiáng)化內(nèi)包材來(lái)解決，這些特定功能包括：非隱藏或隱藏的模擬和數(shù)字安全功能、有效的首次開(kāi)啟顯示功能、紫外線防護(hù)及氣體屏障功能。

注射器與標(biāo)簽匹配具有較高的協(xié)同效應(yīng)潛力

為了充分挖掘功能標(biāo)簽的潛力，并為制藥行業(yè)客戶提供全面的解決方案，有必要將標(biāo)簽與內(nèi)包材匹配。在這種情況下主要需要考慮的是標(biāo)簽必須適合容器，并且可以在包裝線中處理而不會(huì)產(chǎn)生任何問(wèn)題。全球制藥包裝專家SCHOTT與專業(yè)標(biāo)簽和不干膠標(biāo)簽方案專家Schreiner MediPharm推出的聯(lián)合方法對(duì)COC注射器和標(biāo)簽解決方案進(jìn)行了檢查，并且針對(duì)以下方面進(jìn)行了重點(diǎn)評(píng)估：

·低遷移標(biāo)簽與COC注射器的組合；

·為COC注射器增加氧氣屏障；·為COC注射器增加紫外線和光的防護(hù)；

·為COC注射器增加首次開(kāi)啟顯示。

COC注射器與低遷移標(biāo)簽的組合

雖然我們一般不認(rèn)為標(biāo)簽是內(nèi)包材的一部分（即不與藥品直接接觸），但它們可能是讓雜質(zhì)通過(guò)內(nèi)包材遷移到藥品的源頭。充分了解標(biāo)簽和粘合劑技術(shù)，以及聚合物的物理特性可能對(duì)標(biāo)簽粘合劑遷移程度帶來(lái)的影響，是理解這種現(xiàn)象相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。SCHOTT和Schreiner MediPharm發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于可浸出物的研究，主要研究了當(dāng)SCHOTT TOPPAC?COC PFS注射器與標(biāo)簽配合時(shí)，化學(xué)成分的遷移情況。

全球領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試供應(yīng)商N(yùn)elson Labs比較了帶標(biāo)簽的注射器和沒(méi)有標(biāo)簽的注射器（參考樣品）在可浸出化合物方面的特性。先將樣品注射器灌滿注射用水（WFI），并進(jìn)行密封和標(biāo)記，然后在控制良好的室溫條件下將其保存36個(gè)月。從遷移的角度考慮，為了涵蓋所有較低溫度（即2～8 ℃）的存儲(chǔ)條件，實(shí)驗(yàn)溫度被選定為25 ℃，這是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的測(cè)試環(huán)境。樣品保存36個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)員清空注射器，用多種分析方法對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行檢查，以篩選模式檢測(cè)所有潛在的化合物。分析方法允許篩選揮發(fā)性有機(jī)化合物、半揮發(fā)性有機(jī)化合物和非揮發(fā)性有機(jī)化合物。

結(jié)果顯示帶標(biāo)簽的注射器系統(tǒng)在老化36個(gè)月后，與參考樣品相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)額外的化合物。這意味著COC注射器的阻隔特性與具有低遷移特性的標(biāo)簽概念相結(jié)合，可保證化學(xué)成分不會(huì)從標(biāo)簽產(chǎn)生遷移。

利用功能標(biāo)簽為COC注射器增加氧氣屏障

氧化會(huì)對(duì)藥品，特別是那些基于大分子和復(fù)雜分子的藥品，如生物制劑和生物仿制藥的保質(zhì)期產(chǎn)生明顯影響。因此，藥品包裝必須提供充分的保護(hù)，防止氧化因素的影響。在這種情況下，氧氣屏障的功能對(duì)內(nèi)包材來(lái)說(shuō)尤為重要。如上文所述，聚合物制成的內(nèi)包材的氣體和氧氣屏障與玻璃相比均較低，這可能使藥企在生產(chǎn)氧敏感藥物時(shí)不會(huì)選用COC包裝。然而這個(gè)問(wèn)題可以在市場(chǎng)找到解決方案，比如通過(guò)化學(xué)氣相沉積，在聚合物層上添加氧化硅無(wú)機(jī)層等；或者選用三層結(jié)構(gòu)（將聚酰胺阻隔層夾在兩個(gè)環(huán)烯烴聚合物層之間），這是另一種可用于環(huán)烯烴聚合物 （COP）主容器的解決方案。這些方法能提供良好的氧氣屏障，但步驟復(fù)雜、成本高，需要對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行重大改造。

因此，SCHOTT與Schreiner MediPharm共同測(cè)試了另一種方法。他們使用由氣體阻隔膜制成的功能標(biāo)簽，為COC預(yù)灌封注射器提供了額外的氧氣屏障。標(biāo)簽設(shè)計(jì)旨在盡量覆蓋注射器表面，提供最強(qiáng)的保護(hù)；并就標(biāo)簽材料的適用性、可印刷性、與壓敏粘合劑的結(jié)合性以及作為額外氧氣屏障的有效性，測(cè)試了不同阻隔膜是否適合作為標(biāo)簽的原材料。測(cè)試使用了不帶活塞的COC預(yù)灌封注射器（1 ml，魯爾鎖結(jié)構(gòu)）。注射器樣品帶有不同阻隔膜制成的標(biāo)簽，使用氮?dú)鈱?duì)樣品進(jìn)行沖洗，然后在手套箱內(nèi)使用硬塑料粘合劑將其貼在玻璃板上，將樣品暴露在23 ℃、 50%相對(duì)濕度的標(biāo)準(zhǔn)大氣環(huán)境中，以常規(guī)的氧傳感器測(cè)量注射器內(nèi)的氧含量。

圖1展示了注射器內(nèi)氧含量隨時(shí)間的變化情況以及屏障標(biāo)簽對(duì)氧滲透的顯著影響。綠色曲線（帶通用標(biāo)簽的注射器）與藍(lán)色曲線（不帶標(biāo)簽的注射器）幾乎重合，相比之下，有屏障功能標(biāo)簽（“標(biāo)簽2”和“標(biāo)簽3”）的變化曲線斜率要小得多。而屏障標(biāo)簽2（橙色曲線）的效果明顯優(yōu)于另一種測(cè)試的屏障標(biāo)簽（“標(biāo)簽3”，紫色曲線）。測(cè)試中，貼有屏障標(biāo)簽2的注射器內(nèi)的氧分壓在超過(guò)80天后才達(dá)到100 mbar，比沒(méi)有額外屏障保護(hù)的注射器達(dá)到同樣數(shù)值的時(shí)間多出了兩倍以上。這些初步結(jié)果表明，屏障標(biāo)簽具有顯著降低氧滲透的能力，因此對(duì)于氧敏感但不需要100%氣體屏障的藥物來(lái)說(shuō)，它可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。這種方法的主要優(yōu)點(diǎn)是可以通過(guò)功能標(biāo)簽的方式增加屏障功能，而不需要進(jìn)行額外的工藝改造、高成本投入或更改內(nèi)包材。但根據(jù)客戶各種不同的定制化需求，需要增強(qiáng)效果并調(diào)整屏障水平，還要做進(jìn)一步的分析。

圖1 對(duì)貼有屏障功能標(biāo)簽的COC 注射器進(jìn)行氧滲透測(cè)試

利用功能標(biāo)簽為COC注射器增加紫外線和光防護(hù)

紫外線和可見(jiàn)光會(huì)對(duì)光敏藥品產(chǎn)生嚴(yán)重影響。有多種可為藥物提供光線防護(hù)的方案，將有色玻璃（棕色玻璃）作為內(nèi)包材是其中的一種。然而，有色玻璃往往會(huì)妨礙對(duì)物質(zhì)的檢查。特別是對(duì)于生物制劑和生物仿制藥，為了通過(guò)識(shí)別變色、濁度或顆粒，確保不摻雜質(zhì)，必須進(jìn)行目視檢查。因此，由完全透明的材料制成的內(nèi)包材是生物制劑的首選。使用紫外線和光阻隔薄膜制成的標(biāo)簽是一種新的解決方案，它能為透明容器增加特定的紫外線和光防護(hù)。為方便檢查藥品真實(shí)的顏色，標(biāo)簽帶有可多次開(kāi)合的檢查窗口，可以由此通過(guò)透明的內(nèi)包材檢查藥品。

SCHOTT與Schreiner MediPharm還就標(biāo)簽材料的適用性、可印刷性、與壓敏粘合劑的相容性以及作為額外的紫外線和光屏障的有效性，選了不同阻隔膜進(jìn)行了測(cè)試。透光率測(cè)試證明了薄膜樣品可提供一定水平的防護(hù)，如圖2所示。圖中不同顏色曲線代表不同透明度的阻隔膜，包括了標(biāo)準(zhǔn)透明膜（灰色曲線）、透明防紫外線膜（藍(lán)色曲線）、半透明黃色印刷防紫外線膜（黃色曲線）和完全不透明膜（綠色曲線）。

圖2 不同薄膜的光/紫外線透射測(cè)試

標(biāo)準(zhǔn)透明PET薄膜即使在紫外光（＜380 nm）范圍內(nèi)也表現(xiàn)出較高的透光率，因此不能提供相應(yīng)的防護(hù)；測(cè)試的透明防紫外線膜在紫外線范圍則表現(xiàn)出較低的透光率（＜1%），在380 nm波段處有一個(gè)非常高的閾值；黃色印刷半透明薄膜對(duì)紫外線和藍(lán)光（＜480 nm）有明顯的防護(hù)作用；完全不透明膜擋住了測(cè)試的整個(gè)光譜。該測(cè)試表明，使用防紫外線膜，可通過(guò)選擇性地結(jié)合彩色印刷，針對(duì)紫外線和可見(jiàn)光提供定制的防護(hù)，即可以為預(yù)灌封注射器的客戶，在特定的使用方案中加入具有紫外線和可見(jiàn)光防護(hù)性能的標(biāo)簽。

利用功能標(biāo)簽為COC注射器增加防盜功能

密封對(duì)證明內(nèi)包材在使用前的完整性來(lái)說(shuō)尤為關(guān)鍵，它可明確顯示包裝可能被拆封的痕跡，或防止內(nèi)包材被重用造假。功能標(biāo)簽是一種實(shí)用和有效的防盜手段，其中有多種標(biāo)簽適用于密封注射器。圖3顯示了5 ml SCHOTT TOPPAC?注射器的解決方案。在這一方案中，主標(biāo)簽一直延伸到閉合的護(hù)帽。可通過(guò)套在護(hù)帽上的適配器（如圖4所示）調(diào)整護(hù)帽與注射器主體之間的直徑差，使標(biāo)簽延伸至頂部。利用標(biāo)簽上的穿孔線設(shè)計(jì)，可以實(shí)現(xiàn)局部破壞標(biāo)簽。注射器蓋子在首次打開(kāi)后，會(huì)留下清晰的 顯示。

圖3 帶有完整穿孔線的標(biāo)簽延伸到適配器。當(dāng)打開(kāi)注射器的蓋子時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不可還原的破壞。適配器與護(hù)帽互鎖，不會(huì)產(chǎn)生額外的廢物

圖4 適配器套于護(hù)帽上，可填補(bǔ)護(hù)帽與注射器主體的直徑差

總結(jié)與展望

以上種種聯(lián)合方案和試驗(yàn)結(jié)果表明，將COC PFS與功能標(biāo)簽相匹配，可以通過(guò)附加功能強(qiáng)化藥品包裝。研究發(fā)現(xiàn)，測(cè)試的COC注射器的阻隔性能與具有低遷移特性的標(biāo)簽概念相結(jié)合，可防止化學(xué)成分從標(biāo)簽遷移。此外，通過(guò)使用定制標(biāo)簽解決方案，可為COC注射器添加氧氣屏障、紫外線防護(hù)、首次開(kāi)啟顯示等功能?？梢?jiàn)醫(yī)藥標(biāo)簽不僅只是一種為內(nèi)包材提供信息的方案。SCHOTT和Schreiner MediPharm將會(huì)進(jìn)一步探索，通過(guò)易于整合的方案和模塊化的方法，應(yīng)對(duì)藥品包裝的各種挑戰(zhàn)。 ●