真空均質(zhì)乳化機(jī)技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

文/Martin Koch

在乳劑藥品如軟膏、乳霜等的整個生產(chǎn)過程中——必須按照嚴(yán)格的產(chǎn)品衛(wèi)生或無菌級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管控。各種原料必須在受控、安全和可重復(fù)的條件下以定量的方式進(jìn)行均質(zhì)、加熱、冷卻、滅菌與填充。生產(chǎn)系統(tǒng)必須包含在線清洗（CIP）、在線滅菌（SIP）和在線干燥等裝置；此外，為了記錄和追蹤，整個生產(chǎn)過程必須自動化，符合良好自動化制造規(guī)范（GAMP）5的要求。

傳統(tǒng)批次制備乳劑的方法是使用攪拌罐和分散器。在攪拌分散的過程中，需要在層流下投加活性成分，這涉及到大量手動工藝步驟，而且由于攪拌罐的攪拌效率有限，該工藝十分耗時。如今，F(xiàn)rymaKoruma推出的乳化系統(tǒng)可以將所有工藝步驟集中在一個罐體系統(tǒng)內(nèi)實(shí)現(xiàn)，并在生產(chǎn)工藝中加入了真空功能，可以更有效地實(shí)現(xiàn)混合和均質(zhì)。不僅如此，F(xiàn)rymaKoruma還為每個客戶提供量身定制服務(wù)，使系統(tǒng)可以更好地節(jié)省投資成本、占地空間及清潔時間，并簡化整個生產(chǎn) 過程。

核心組件：轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器

例如，生產(chǎn)一種水包油的乳劑產(chǎn)品，在最初的階段兩相是不相溶的。此時工藝的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)子定子系統(tǒng)要產(chǎn)生足夠的剪切力。在FrymaKoruma的乳化系統(tǒng)中，首先，原料會通過真空抽吸的方式從物料倉或儲罐直接進(jìn)入均質(zhì)器的混合腔，在其中進(jìn)行第一步的混合。接著，在均質(zhì)器運(yùn)轉(zhuǎn)的條件下，設(shè)備會先將含有乳化劑的一相吸入均質(zhì)機(jī)，然后立刻再吸入第二相；由于存在乳化劑，在高速攪拌的作用下，兩個不相溶的相態(tài)會先轉(zhuǎn)成粒徑較粗的且初步乳化的分散態(tài)，然后在均質(zhì)器的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱６雀?xì)、更均一的乳劑。根據(jù)不同的原料配方，很多乳劑可能在第一次通過轉(zhuǎn)子定子區(qū)域后便已成型；也有可能會需要均質(zhì)更長的時間，使得產(chǎn)品中的液滴能夠達(dá)到更小的粒徑。FrymaKoruma的設(shè)備在轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器前方外置了一個預(yù)混腔體，使用戶能夠更容易地控制物料進(jìn)入均質(zhì)器前的關(guān)鍵 階段。 和穩(wěn)定的產(chǎn)品。

FrymaKoruma Dinex高剪切乳化機(jī)的內(nèi)置轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器

FrymaKoruma Dinex 乳化系統(tǒng)

脫泡過程

物料循環(huán)

兩相初混合后，產(chǎn)品會通過轉(zhuǎn)子/定子的推送循環(huán)回容器：從容器下方通過均質(zhì)器進(jìn)入容器上方，最后再返回均質(zhì)器。這種強(qiáng)制的循環(huán)路徑使企業(yè)能夠準(zhǔn)確評估整個批次需要的時間：通過記錄物料通過轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器一次的時間，可推出所需的循環(huán)次數(shù)和均質(zhì)時間。物料外循環(huán)的另一個優(yōu)點(diǎn)在加熱和冷卻過程中非常明顯。尤其是在涉及大批量和大容器的情況下，很難僅憑產(chǎn)品本身保持均勻的溫度，而采用物料外循環(huán)則能使徑向溫度的分布相對恒定，而且在加工結(jié)束時還可以通過應(yīng)用高水平真空，確保消除氣泡，并產(chǎn)出光滑、有光澤

根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)，其密度可能會在工藝階段顯著下降。脫泡工藝會顯著影響下游灌裝的精度和生產(chǎn)率——產(chǎn)品及容器的類型將決定容量灌裝的公差要求，如果在灌裝前能夠進(jìn)行恰當(dāng)?shù)拿撆?，則能使灌裝精度更容易地保持在公差范圍內(nèi)。在FrymaKoruma的乳化罐內(nèi)，產(chǎn)品完成脫泡后可以在均質(zhì)器的泵送作用下排入緩沖容器中，這時可調(diào)定子就發(fā)揮了重要作用。在均質(zhì)模式下，轉(zhuǎn)子和定子靠得很近，對產(chǎn)品的剪切作用就十分強(qiáng)烈；而在泵送模式下，通過調(diào)節(jié)定子位置，可以將轉(zhuǎn)子和定子分離，剪切作用會因此大大降低。所以在泵送模式下，物料被均質(zhì)器排放后產(chǎn)生的溫升也十分微小。對于極易起泡的產(chǎn)品，則可以采用短回路循環(huán)。通常的循環(huán)回路會將產(chǎn)品輸送回容器的頂部，而在使用短回路循環(huán)后，產(chǎn)品會被輸送回罐體底部的錐形區(qū)域，避免了與空氣接觸。這些功能使得脫泡工藝可以根據(jù)具體的產(chǎn)品而改變——既可以進(jìn)行完整的循環(huán)，也可以只是簡單地通過觀察鏡下的攪拌器進(jìn)行攪拌，以消除產(chǎn)品中夾帶的空氣。

FrymaKoruma Dinex罐體結(jié)構(gòu)圖

工藝放大

通常，配方和工藝是在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上進(jìn)行研發(fā)的，批量約為1～10 kg，研發(fā)完成后會轉(zhuǎn)移到批量為1000 kg及以上的大型生產(chǎn)設(shè)備上。一般情況下，批量大小僅增大為原來的10倍，例如，從10 kg增大至100 kg，從100 kg增大至1000 kg。在研發(fā)陌生的配方或工藝時，需清楚：該工藝或產(chǎn)品的生產(chǎn)在更大批量下可能會變得不可預(yù)測，并因此帶來巨大的風(fēng)險。如果想要在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)完全避免此類事件發(fā)生，那么根據(jù)參數(shù)研發(fā)準(zhǔn)確且完整的放大模型就非常必要。仔細(xì)觀察工藝的各個步驟可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)批量乘以10時，所有的尺寸和元素并不一定會以相同的比例增加。

在現(xiàn)實(shí)中，因?yàn)橐恍┫拗茥l件，會使得精確計(jì)算放大變得更加困難。例如，市面上的電動機(jī)僅有幾種特定的額定轉(zhuǎn)速，并且不能記錄性能增量。即使電動機(jī)是根據(jù)零件清單定制的，也只有部分尺寸可用。此外，不同廠家生產(chǎn)的電動機(jī)的幾何結(jié)構(gòu)、機(jī)械以及產(chǎn)品特有的多重特征也會給計(jì)算帶來影響，所以在這種情況下的計(jì)算并不精確，只能是種近似結(jié)果。

系統(tǒng)工作原理

對于FrymaKoruma真空均質(zhì)乳化機(jī)系統(tǒng)來說，其定轉(zhuǎn)子結(jié)構(gòu)的均質(zhì)器位于主罐體下方。系統(tǒng)的定子滑塊可調(diào)節(jié)位置，方便將定子從高剪切區(qū)移出。首先，主罐體中的產(chǎn)品會通過罐底部的出口（也是均質(zhì)器的入口）輸送至均質(zhì)器。接著，在預(yù)混合腔內(nèi)，混合輸送槳使產(chǎn)品向下加速運(yùn)動。預(yù)混合腔周圍有多個進(jìn)料閥，粉末和液體可以通過它們在真空下被吸入。所有進(jìn)入混合腔的物質(zhì)會直接匯入混合槳生成的湍流中，并立即混合，以免形成結(jié)塊。下一步，預(yù)混合后的產(chǎn)品會通過推送槳水平加速運(yùn)至轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器。在轉(zhuǎn)子/定子部分，轉(zhuǎn)子會將產(chǎn)品加速至擁有35 m/s的圓周速度，然后在1 mm的距離內(nèi)降至0 m/s。這意味著在剪切柱中加工的產(chǎn)品會受到推力和剪切力的共同作用，從而使乳化液滴的尺寸減小到1 μm甚至更低。然后，轉(zhuǎn)子/定子下游的泵臂會將產(chǎn)品輸送至旁通管線。產(chǎn)品可通過長回路泵輸送至主罐體上部，或通過短循環(huán)，直接回到罐下部的錐型部分。在主罐體中，一個對轉(zhuǎn)同軸攪拌器會對產(chǎn)品進(jìn)行宏觀混合，然后將其送回均質(zhì)器。罐體配備的雙層夾套可使用水或蒸汽進(jìn)行加熱或冷卻。最后，成品通過安裝在均質(zhì)器輸出端的再循環(huán)管排出。在出料過程中，可以選擇均質(zhì)分散模式對產(chǎn)品進(jìn)行再平滑處理，或選擇泵送模式，在無剪切的狀態(tài)下加壓泵出。

確保無菌操作

對于藥品來說，從實(shí)驗(yàn)室樣品到商業(yè)生產(chǎn)都受到嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)管控，這是為了確保產(chǎn)品的純度和質(zhì)量。FrymaKoruma真空均質(zhì)乳化機(jī)可以按照工藝需求進(jìn)行設(shè)計(jì)，以滿足不同的生產(chǎn)需要。例如，注射水（WFI）可以通過流量計(jì)直接從罐頂注入主罐體內(nèi)部，其他的原料可以通過均質(zhì)器混料腔周圍的進(jìn)料口加入。原料的加入可以是非無菌的，也可以是無菌的，并支持粉末加入或其他不同的接口形式。如果需要將無菌粉末加入系統(tǒng)，則可以將系統(tǒng)與配備的隔離器相對接；隔離器帶有層流系統(tǒng)，并且?guī)汗ぷ?，同時也可配備集成式的稱重站，整個內(nèi)部可以用過氧化氫進(jìn)行消毒保護(hù)。以這種方式配置隔離器可為無菌加料提供充分的產(chǎn)品保護(hù)，同時也能對操作員進(jìn)行保護(hù)，這在添加高活性成分時至關(guān)重要。

如果企業(yè)采用的工藝允許對設(shè)備進(jìn)行在線清洗（CIP），那么FrymaKoruma就可以為工藝增設(shè)在線滅菌（SIP）的功能，在線滅菌既可以針對整個系統(tǒng)，也可以按照需求針對特定部分的組件。為此，F(xiàn)rymaKoruma的均質(zhì)器以及攪拌系統(tǒng)都可配置雙層機(jī)械密封，且支持對機(jī)械密封屏障液進(jìn)行滅菌，并將所有管道保持在了同一梯度。即使是設(shè)計(jì)方面無法避免的末端，也符合相關(guān)的制造標(biāo)準(zhǔn)。為了滿足更小死區(qū)、更佳清洗能力和更小產(chǎn)品損失的要求，在整個生產(chǎn)系統(tǒng)中，F(xiàn)rymaKoruma使用了隔膜閥和/或隔膜閥組。

FrymaKoruma Dinex H 700 型

為了能適應(yīng)在生產(chǎn)不同的產(chǎn)品之后以不同的方式對裝置進(jìn)行清潔，CIP/SIP還被分解成許多基本操作，以便為任何給定的產(chǎn)品配置合適的清潔程序。由于系統(tǒng)無菌是一個重要的標(biāo)準(zhǔn)，所以不同測量點(diǎn)的溫度記錄都會被集中保存（即溫度映射），并作為驗(yàn)證系統(tǒng)無菌的基礎(chǔ)。系統(tǒng)運(yùn)行時，會監(jiān)測所有關(guān)鍵點(diǎn)的溫度，記錄每個測量點(diǎn)的最小值、最大值、平均值和F0值，并在滅菌方案中顯示。直到滅菌成功完成后，該系統(tǒng)才能通過無菌認(rèn)定并進(jìn)行生產(chǎn)。

專為醫(yī)藥及個人護(hù)理品設(shè)計(jì)的高剪切乳化機(jī)

FrymaKoruma Dinex是生產(chǎn)乳霜、乳液、凝膠、軟膏及其他類型分散劑型的、已經(jīng)驗(yàn)證的首選系統(tǒng)。Dinex機(jī)器和相關(guān)的自動化概念可滿足腸外、肺、經(jīng)口和經(jīng)皮劑型生產(chǎn)過程中各個方面的特殊要求，為精確加工廣粘度范圍的產(chǎn)品提供了理想的平臺。

寶賽司集團(tuán)擁有三個領(lǐng)先品牌FrymaKoruma、Stephan及Terlet，它將長期的專業(yè)知識與挑戰(zhàn)者心態(tài)結(jié)合在了一起。作為一個能快速應(yīng)對市場變化的合作伙伴，寶賽司可從第一個產(chǎn)品概念到工業(yè)化為客戶提供全程的支持，幫助客戶將想法付諸實(shí)踐。寶賽司的工藝技術(shù)培訓(xùn)中心是一個嘗試新想法的空間。在這里，客戶可以在配備專業(yè)設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)或改進(jìn)配方，測試任何類型的機(jī)器，進(jìn)行放大和生產(chǎn)批次測試。同時客戶也可獲得有關(guān)技術(shù)設(shè)備和擴(kuò)展功能的專家的建議和支持。通過可持續(xù)和創(chuàng)新的解決方案，寶賽司推動客戶實(shí)現(xiàn)眼前的成功，并幫助他們塑造未來的市場。 ●