加味千金葦莖湯治療慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓的療效及其對(duì)VEGF的影響

鄭美梅，劉小虹，江勇

（1.廣東省第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510310；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺病科，廣東 廣州 510405；3.深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科，廣東 深圳 518104）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流受限特征、呈進(jìn)行性發(fā)展的肺部疾病。在COPD 病程中，氣道重塑、肺實(shí)質(zhì)重構(gòu)、肺血管重建等多種因素均可使肺氣體交換減少，導(dǎo)致低氧血癥。長(zhǎng)期慢性乏氧致肺血管阻力增加，引起肺動(dòng)脈高壓（PAH）、肺源性心臟病。延緩COPD 向肺心病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是控制PAH。目前COPD 合并PAH 尚無(wú)有效的西醫(yī)治療方法。千金葦莖湯在治療COPD方面取得了良好的療效，已見(jiàn)大量報(bào)道[1-3]，急性期通過(guò)祛痰化瘀改善患者臨床癥狀，改善氧合；臨床緩解期通過(guò)健脾益氣提高患者生活質(zhì)量，延緩其肺功能下降。但是否改善COPD 合并PAH 患者的病情，尚未見(jiàn)報(bào)道。本文對(duì)132 例痰熱郁肺型COPD 合并PAH的患者進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2020 年1月至2020年8月收治的老年COPD合并PAH患者132例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，并抽取血標(biāo)本行血常規(guī)檢查進(jìn)行基礎(chǔ)對(duì)比。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD 診斷、分期符合《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]，PAH 診斷符合《2018中國(guó)肺高血壓診斷和治療指南》［5］標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·中醫(yī)病證部分》[6]中痰熱郁肺證。證見(jiàn)：咳嗽，咳痰，喘息，不能平臥；次癥：胸悶，面色紫黯，唇甲發(fā)紺，舌質(zhì)紫黯，苔黃膩，脈滑。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合COPD及PAH西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈高壓者；②需無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣治療者；③全身使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療者；④合并其他重要臟器功能不全者：如心臟疾病，肝、腎功能損害，惡性腫瘤及造血系統(tǒng)疾病等；⑤合并糖尿病，血糖控制不佳者；⑥因某種原因不能配合者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 根據(jù)COPD診療指南常規(guī)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，包括抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、免疫調(diào)節(jié)劑、黏液溶解劑、抗氧化及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)止咳化痰，解痙平喘，進(jìn)行健康教育，調(diào)整呼吸法。療程14 d。

1.2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)予加味千金葦莖湯口服?；痉剑喝斍o30 g，薏苡仁20 g，浙貝母15 g，桃仁10 g，冬瓜仁30 g，丹參15 g，桔梗10 g。辨證加減：氣虛甚者，加黃芪30 g；痰濕甚者，加瓜蔞15 g。各中藥飲片均由深圳市康美藥業(yè)股份有限公司制備。以水先煮葦莖，去渣，悉納諸藥，約400 mL，早晚服用。療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①檢測(cè)2 組治療前、后血?dú)夥治鲋蠵O2、PCO2；血液血漿比黏度、全血比黏度、血清VEGF水平。②中醫(yī)證候積分：治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]之肺脹篇，對(duì)患者氣短、喘息、咳嗽、咳痰、唇甲/舌紫暗、面色晦暗情況進(jìn)行積分評(píng)估，根據(jù)癥候無(wú)、輕度、中度、重度評(píng)為0 分、1 分、2 分、3 分。③測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（sPAP）：治療前后均使用Mindray Dc-7 型心臟彩超機(jī)均進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。因肺動(dòng)脈收縮壓（sPAP）等于右室收縮壓（RVSP），測(cè)量收縮期右室與右房壓差來(lái)估測(cè)RVSP，按照改良的柏努力公式，右房、室壓差大約等于4 V2，V 是三尖瓣最大反流速度（m/s）。RVSP=4 V2+RAP（右房壓），右房壓用標(biāo)準(zhǔn)右房壓5 mmHg計(jì)算。④記錄2 組治療前后的肺功能指標(biāo)（德國(guó)耶格MasterScreen肺功能儀），6 min步行距離（6MWT）。

1.4 檢測(cè)方法

晨起抽取入選患者空腹靜脈血5 mL，注入含肝素鈉的試管中，充分搖勻，置于室溫放置1 h 后，離心（3000 r/min）分離血清，并置入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?，采用雙抗體夾心（ELISA）法定量測(cè)定VEGF的含量，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，具體操作步驟見(jiàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)。血?dú)夥治龈髦笜?biāo)采用丹麥Radiometer 血?dú)夥治鰞x（Radiometer Medical ApS公司，丹麥）測(cè)定；血液黏度各指標(biāo)采用北京普瑞生血液流變分析儀測(cè)定。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

控制：臨床癥狀體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：臨床癥狀體征無(wú)明顯改善，證候積分減少30%[7]?？傆行?控制+顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料處理采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示；組間比較采用成組t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

132 例患者病程5～15 年，平均（7.28±2.85）年，男64 例，女68 例；年齡61.8～79.7 歲，平均（67.39±2.85）歲。兩組患者在性別、年齡、病程、血常規(guī)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups(±s)

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups(±s)

組別治療組對(duì)照組n 6765性別(男/女)34/3330/35年齡/a 66.45±2.9367.88±2.78病程/a 7.27±2.637.25±2.79血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)×109/L）15.45±3.1814.91±3.26

2.2 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效對(duì)比表Table 2 Comparison of curative effects between the two groups(n)

2.3 兩組治療前后證候積分比較

兩組治療后各項(xiàng)證候積分及總積分均較本組治療前降低（P<0.05），且治療組降低更明顯（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后證候積分比較Table 3 Comparison of syndrome scores between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后證候積分比較Table 3 Comparison of syndrome scores between the two groups before and after treatment(±s)

與治療前總積分比較：*P<0.05；與對(duì)照治療后比較：#P<0.05。

組別治療組（n=67）對(duì)照組（n=65）治療前治療后治療前治療后咳嗽2.18±0.340.52±0.272.24±0.610.62±0.55咳痰2.45±0.600.54±0.342.45±0.570.74±0.33喘息1.99±0.630.51±0.271.95±0.740.51±0.38唇甲/舌紫暗0.58±0.290.21±0.240.57±0.410.42±0.30氣短0.81±0.310.45±0.320.84±0.530.45±0.41面色晦暗1.44±0.510.23±0.291.43±0.531.21±0.59總積分9.31±2.732.43±1.75*#9.35±3.46*3.95±2.55

2.4 兩組治療前后血液黏滯度、血?dú)夥治?、VEGF 的水平比較

治療后治療組血清VEGF 的水平均較治療前明顯降低（均為P<0.01）。血?dú)夥治鍪局委熀驪O2提高，PCO2下降，血漿黏度、全血黏度比均較治療前下降（均為P<0.01），對(duì)照組各指標(biāo)有下降（均為P<0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血液黏滯度、血?dú)夥治?、VEGF的變化Table 4 Changes of blood viscosity,blood gas analysis and VEGF in the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組治療前后血液黏滯度、血?dú)夥治觥EGF的變化Table 4 Changes of blood viscosity,blood gas analysis and VEGF in the two groups before and after treatment(±s)

與治療前比較：*P<0.01；與對(duì)照組比較：#P<0.01。

組別治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后全血比黏度/（mPa·s-1）4.51±0.263.80±0.13*a 4.47±0.194.13±0.18*血漿比黏度/（mPa·s-1）1.86±0.051.15±0.04*#1.88±0.031.68±0.04*PO2/mmHg 45.8±6.185.1±7.5*#44.6±6.265.2±5.9*PCO2/mmHg 73.3±8.945.7±5.2*#72.8±9.456.3±5.4*VEGF/(ng·L-1)186.4±9.1168.2±8.6*#188.1±8.4184.5±9.3*

2.5 兩組患者治療前后肺動(dòng)脈壓力、六分鐘步行距離、肺功能指標(biāo)情況

兩組患者治療后肺動(dòng)脈壓力、6 min 步行距離、FEV1、FVC、FEV1/FVC%水平均較治療前明顯改善（均為P<0.05），治療組患者治療后肺功能指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（均為P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后肺功能、6MWT、肺動(dòng)脈壓力的變化Table 5 Changes of pulmonary function,6MWT and pulmonary artery pressure in the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組治療前后肺功能、6MWT、肺動(dòng)脈壓力的變化Table 5 Changes of pulmonary function,6MWT and pulmonary artery pressure in the two groups before and after treatment(±s)

與治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組比較：#P<0.05。

組別治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后FEV1/L 1.22±0.411.75±0.38*#1.22±0.891.56±0.37*FVC/L 1.86±0.422.37±0.37*#1.85±0.732.04±0.37*(FEV1/FVC)/%55.35±11.3569.78±12.34*#54.58±11.5264.16±14.35*mPAP/mmHg 59.88±7.3740.43±6.79*#60.34±7.3947.93±5.13*6MWT/m 309.23±74.59391.21±60.31*#312.91±55.66353.19±47.19*

3 討論

肺血管重構(gòu)是COPD 并發(fā)PAH 的主要原因，VEGF 是涉及血管生成的重要信號(hào)蛋白之一，其在COPD合并PAH的發(fā)生、發(fā)展中有一定的研究?jī)r(jià)值[8]。體外研究[9]發(fā)現(xiàn)VEGF 增加血管內(nèi)皮素-1（ET-1）前體mRNA 表達(dá)，并增加ET-1 分泌，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，促進(jìn)VEGF 受體（VEGFR-1、VEGFR-2）表達(dá)以調(diào)控肺血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移；VEGF在體內(nèi)可誘導(dǎo)新生血管生成，劉茜等[10]的研究指出VEGF 以不同方式參與氣管及氣道的重塑，與PAH形成過(guò)程中肺血管重塑密切相關(guān)。王娜娜等［11］研究證明，COPD 合并PAH 患者血清VEGF 有明顯升高。機(jī)體缺氧時(shí)，VEGF升高，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，經(jīng)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑把信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)，引起肺血管重建，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者的臨床癥候緩解同時(shí)VEGF 值明顯下降，6MWT 增加，肺動(dòng)脈壓力相應(yīng)下降，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加味千金葦莖湯聯(lián)合常規(guī)治療可能通過(guò)降低VEGF水平來(lái)降低肺動(dòng)脈壓力，但是否VEGF導(dǎo)致肺血管重構(gòu)需進(jìn)一步論證。

中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，當(dāng)COPD 出現(xiàn)PAH 時(shí)，多屬中醫(yī)“肺脹”“痰飲”“喘證”范疇?！鹅`樞》脹論篇指出“肺脹者，虛滿而喘咳”，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。咳喘日久不愈，肺氣虛，肺失清肅，津液輸布失常，痰濕內(nèi)蘊(yùn)；又“肺脹而咳，此痰挾瘀血礙氣而病”，痰瘀互結(jié)導(dǎo)致COPD 反復(fù)發(fā)作，逐步出現(xiàn)PAH[12]。瘀血與西醫(yī)的高凝狀態(tài)相近，COPD 伴PAH 者唇甲青紫、舌質(zhì)瘀暗也是瘀血阻絡(luò)的表現(xiàn)。因此，治則活血化瘀，清熱化痰。千金葦莖湯源于《備急千金要方》，清熱化痰，祛瘀排膿，是治療肺癰的名方。本方經(jīng)加味尤其適用于痰熱郁肺型COPD 合并PAH患者。方中葦莖清熱泄肺為君藥；冬瓜仁薏苡仁清熱化痰，利濕排膿，是臣藥；桃仁、丹參活血化瘀，為佐助之藥。加貝母以助化痰，桔梗以引藥上行，諸藥合用，共譜清熱化痰、祛瘀生新、恢復(fù)氣血之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，葦莖富含天門(mén)冬氨酸，具鎮(zhèn)咳、促進(jìn)免疫激活之功效。桃仁除鎮(zhèn)咳、平喘外，能擴(kuò)張周?chē)堋⒃黾友髁?、減少血管阻力，改善肺循環(huán)，降低肺動(dòng)脈壓力，冬瓜仁有祛痰及免疫促進(jìn)之功效。薏苡仁除抗炎外，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。丹參抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)；擴(kuò)張肺血管，減輕肺循環(huán)阻力，降低肺動(dòng)脈高壓，抑制肺血管低氧性收縮[13]。本研究結(jié)果顯示加味千金葦莖湯聯(lián)合西醫(yī)治療COPD 合并PAH患者臨床療效顯著，在改善臨床癥狀、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血液流變學(xué)，降低肺動(dòng)脈壓力方面均優(yōu)于對(duì)照組。

千金葦莖湯一方面是通過(guò)丹參桃仁等藥物活血化瘀降低血液黏滯度，改善微循環(huán)，改善氧合，減少CO2潴留，間接降低肺動(dòng)脈壓力；另一方面可能是抑制VEGF 的表達(dá)直接降低肺動(dòng)脈壓力。當(dāng)然，尚需進(jìn)一步研究導(dǎo)致VEGF 表達(dá)下降的具體藥物成分；需進(jìn)一步觀察COPD 緩解期合并PAH 患者肺動(dòng)脈變化情況，以厘清抗生素等其他藥物的作用。該方具有多重作用機(jī)制，臨床療效好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，不失為治療COPD 合并PAH 患者良方之一，值得臨床推廣。