樊嘉院士團(tuán)隊(duì)提出老藥新用克服肝癌免疫治療耐藥新策略

作為一類由免疫細(xì)胞分泌的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，干擾素α重組蛋白藥物有著天然的安全性，在病毒防治、免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域其應(yīng)用價(jià)值已得到充分肯定，使得大量患者獲益。但因其作用廣泛、模式多樣，單藥抗腫瘤療效欠佳，如何在特定腫瘤免疫治療中合理使用干擾素α成為極具臨床研究?jī)r(jià)值的重大科學(xué)問題。

近日，國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊Cancer Discovery（IF 39.4）在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)（附屬中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院合作的最新研究成果“干擾素α改善糖代謝和免疫微環(huán)境”。該研究發(fā)現(xiàn)干擾素α可通過糾正糖代謝失衡的方式重塑腫瘤免疫微環(huán)境激活免疫應(yīng)答，克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（ICB）耐藥，并提出兩者聯(lián)合治療肝癌的新策略。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、復(fù)旦大學(xué)朱棣研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐泱副教授為該文共同通信作者。

樊嘉院士團(tuán)隊(duì)首先基于臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)：在部分晚期肝癌患者中，干擾素α聯(lián)合PD-1抗體可顯著縮小腫瘤體積并對(duì)患者肺轉(zhuǎn)移同樣具有明顯的抑制作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了小鼠自發(fā)性肝癌模型與原位移植瘤模型。與臨床上發(fā)現(xiàn)一致的是，在兩種不同類型的小鼠肝癌模型中均顯示聯(lián)合治療組小鼠腫瘤明顯縮小、肺轉(zhuǎn)移減少、生存期顯著延長(zhǎng)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步運(yùn)用流式質(zhì)譜技術(shù)詳細(xì)地剖析了不同治療組腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的各亞群淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CD27+CD8+T細(xì)胞這一具有強(qiáng)大免疫殺傷功能的亞群在聯(lián)合治療后的肝癌組織中浸潤(rùn)明顯增加，是響應(yīng)聯(lián)合治療從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵亞群。此外，基于公共單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的分析證據(jù)亦支持這一發(fā)現(xiàn)：在多種實(shí)體腫瘤中，免疫治療響應(yīng)的患者中CD27+CD8+T細(xì)胞比例顯著升高。機(jī)制層面，課題組通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序聯(lián)合功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：肝癌細(xì)胞與浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞之間的葡萄糖代謝競(jìng)爭(zhēng)是肝癌發(fā)生ICB耐藥的全新驅(qū)動(dòng)機(jī)制，肝癌細(xì)胞可通過競(jìng)爭(zhēng)性消耗微環(huán)境內(nèi)葡萄糖抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化與殺傷作用。干擾素α正是通過作用于腫瘤細(xì)胞，激活胞內(nèi)IRF1并誘導(dǎo)其入核阻遏FosB基因轉(zhuǎn)錄；在FosB表達(dá)缺失狀態(tài)下，糖酵解關(guān)鍵因子HIF1α的轉(zhuǎn)錄活性明顯下降，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)微環(huán)境中葡萄糖的攝取與利用能力顯著受限，從而有效改善微環(huán)境糖代謝失衡狀態(tài)。由此產(chǎn)生的富葡萄糖微環(huán)境可激活CD8+T細(xì)胞中mTOR信號(hào)并形成mTORFOXM1調(diào)控軸，誘導(dǎo)CD27基因表達(dá)，從而增強(qiáng)浸潤(rùn)C(jī)D27+CD8+T細(xì)胞的比例。另一方面，CD27+CD8+T細(xì)胞亞群盡管展現(xiàn)出出色的免疫效應(yīng)功能，卻也存在一個(gè)“致命弱點(diǎn)”：高表達(dá)PD-1這一經(jīng)典免疫“剎車分子”，使其無(wú)法在干擾素α單獨(dú)使用時(shí)獲得完整擴(kuò)增，而PD-1抗體則可有效解決這一問題，使得干擾素α與PD-1抗體兩者形成完美默契，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。

值得注意的是，本研究是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科團(tuán)隊(duì)繼2009年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM） 發(fā)表干擾素治療可顯著提升肝癌患者術(shù)后生存率，2022年樊嘉院士領(lǐng)銜編寫的原發(fā)性肝癌診療指南將干擾素α作為肝細(xì)胞肝癌的輔助治療納入證據(jù)等級(jí)1后，干擾素在抗肝癌免疫治療領(lǐng)域研究的又一突破。該研究成果有望從根本上解決ICB的耐藥難題，為肝癌的免疫治療提供新思路，為無(wú)法手術(shù)、藥物治療匱乏的晚期肝癌患者群體帶來(lái)新的治療希望，是老藥新用的一次重要臨床實(shí)踐。