右美托咪定對扁桃體腺樣體切除術(shù)后兒童全麻蘇醒期躁動和譫妄的影響

姚漢青 劉林 錢興華 胡惠靜 夏豐

近年來，由于等離子汽化電切技術(shù)和麻醉技術(shù)的發(fā)展，接受全麻下扁桃體腺樣體等離子汽化電切術(shù)的學(xué)齡兒童越來越多。然而，蘇醒期躁動（emergence agitation,EA）和蘇醒期譫妄（emergence delirium,ED）對麻醉醫(yī)師仍然具有挑戰(zhàn)性。EA是一種精神狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，患者的意識和行為之間缺乏聯(lián)系，其特征是興奮、易怒、定向障礙和不當行為。相反，ED是一種短暫的意識障礙，其特征包括患者對周圍環(huán)境的注意力改變，對刺激的敏感性增高等一系列行為，可能會因躁動、幻覺和思緒不連貫而復(fù)雜化[1]。EA和ED通常是短暫的，但對家長和醫(yī)護人員來說都很痛苦。在某些情況下，患兒可能因自殘而需要約束[1]。EA和ED的發(fā)生率取決于所使用的麻醉藥類型[2]。右美托咪定是一種新型、高選擇性α2-腎上腺素能受體（α2-AR）激動劑，是廣泛用于成人麻醉和ICU的鎮(zhèn)靜劑。有研究表明，右美托咪定對兒童是安全的[3-5]，它具有催眠、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用[6]，已被證明可以維持患者術(shù)中血流動力學(xué)指標的穩(wěn)定，減輕其對刺激的反應(yīng)，并減少其他麻醉藥的消耗量[7]。本研究將右美托咪定用于全麻下行扁桃體腺樣體等離子汽化電切術(shù)的兒童，探討其在預(yù)防術(shù)后發(fā)生EA和ED的安全性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020年7月至2021年8月嘉興市婦幼保健院全麻下行扁桃體腺樣體等離子汽化電切術(shù)的患兒100例，其中男71例，女29例。納入標準：（1）美國麻醉醫(yī)師學(xué)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；（2）術(shù)前診斷為睡眠呼吸暫停綜合征；（3）年齡3～8歲；（4）體重13～30 kg；（5）由同一位醫(yī)師進行手術(shù)。排除標準：（1）術(shù)前1周有呼吸道感染史；（2）術(shù)前肝腎功能障礙；（3）任何可能增加麻醉風(fēng)險和麻醉藥劑量的先天性畸形或獲得性疾?。ǖ幌抻谙忍煨孕呐K病、腎盂積水、營養(yǎng)不良等）；（4）精神異常；（5）長期使用鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物。按隨機數(shù)字表法分為4組，即靜脈注射右美托咪定 0.25 μg/kg的 D1 組、0.5 μg/kg的 D2 組、1.0 μg/kg的D3組和0.9%氯化鈉注射液的對照組，每組25例；其中對照組1例、D1組2例因為數(shù)據(jù)丟失原因排除。4組患兒性別、年齡、體重和手術(shù)時間的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患兒家長均簽署知情同意書。

表1 4組患兒基本特征的比較

1.2 方法 患兒在家長的陪同下，于手術(shù)前1天下午入住病房。術(shù)前禁食6 h，禁飲2 h，并開放靜脈通道，以降低全麻時出現(xiàn)反流和誤吸的風(fēng)險。

所有麻醉均由同一位主治麻醉醫(yī)師操作，使用咪達唑侖 0.1 mg/kg、舒芬太尼 0.25 μg/kg、異泊酚3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg進行麻醉誘導(dǎo)。麻醉醫(yī)師根據(jù)麻醉深度和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（Ⅰ級：不安靜、煩躁；Ⅱ級：安靜、合作；Ⅲ級：嗜睡，能聽從指令；Ⅳ級：睡眠狀態(tài)，但可喚醒，Ⅴ級：睡眠狀態(tài)，對較強刺激才有反應(yīng)，反應(yīng)遲鈍；Ⅵ級：深睡狀態(tài)，呼喚不醒）達到Ⅵ級后立刻在可視喉鏡下進行氣管插管，接麻醉機進行機械通氣[德爾格醫(yī)療設(shè)備（上海）有限公司，型號：Perseus A500]，氣道壓力設(shè)置:壓力 9～18 cmH2O，呼吸頻率18～25次/min，呼吸比1.0∶1.5～2.0，呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2）為35～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

術(shù)中吸入3%七氟烷維持麻醉。使用對乙酰氨基酚栓7 mg/kg塞肛進行術(shù)后鎮(zhèn)痛。治療用的右美托咪定（江蘇揚子江醫(yī)藥公司，規(guī)格：200 μg/2 ml，批號：20061531）或0.9%氯化鈉注射液均由主治麻醉醫(yī)師按公斤體重使用0.9%氯化鈉注射液進行同等體積稀釋至20 ml，于麻醉誘導(dǎo)氣管插管后、手術(shù)開始前10 min內(nèi)微泵給藥。

常規(guī)監(jiān)測患兒心電圖、外周血氧飽和度（peripheral oxyhemoglobin saturation,SpO2）、平均動脈壓（mean arterial pressures,MAP）、PETCO2。術(shù)中給予乳酸鈉林格溶液10 ml/（kg·h）維持液體。以麻醉誘導(dǎo)前后和氣管插管前的心率（heart rate,HR）和MAP作為基線值，并控制在30%的變化范圍內(nèi)。通過調(diào)節(jié)七氟烷濃度，使七氟烷濃度/最小肺泡濃度維持在0.6～1.5。

手術(shù)結(jié)束后3～5 min停藥，當患兒恢復(fù)自主呼吸和PETCO2≤45 mmHg時，在手術(shù)室拔除氣管導(dǎo)管，并將患兒轉(zhuǎn)移至麻醉后監(jiān)護病房（postanesthesia care unit,PACU）。所有患兒轉(zhuǎn)移至PACU的時間均＜1 min。

1.3 觀察指標 主要觀察指標：術(shù)后2 h EA和ED的發(fā)生率。由同一位對分組不知情的PACU醫(yī)師使用五分量表對EA和ED進行評估，具體評分標準見表2[8-9]。每5 min評估1次EA和ED的發(fā)生情況，5 min后如果分值≥3分，說明患兒出現(xiàn)了EA，如果分值≥4分，說明患兒出現(xiàn)了ED[10]。次要觀察指標：由同一位對分組不知情的PACU醫(yī)師依據(jù)兒童和嬰兒術(shù)后疼痛量表（children's and infants'postoperative pain scale,CHIPPS）評估患兒術(shù)后2 h鎮(zhèn)痛效果，具體評分標準見表3[11]。術(shù)后總評分0～3分，表示無痛狀態(tài)，評分≥4分表明需要使用鎮(zhèn)痛藥物。記錄靜脈注射右美托咪定或0.9%氯化鈉注射液之前（T1）、手術(shù)開始（T2）、充分吸氧（T3）、手術(shù)結(jié)束（T4）、摘除氣管導(dǎo)管后（T5）、轉(zhuǎn)移到PACU 后（T6）、從 PACU 轉(zhuǎn)出（T7）等時點的 HR、MAP，以及術(shù)中七氟烷消耗量、手術(shù)時間、麻醉結(jié)束到氣管導(dǎo)管移除之間的時間（TE）、主動睜眼時間（TA）、PACU停留時間（TP）。記錄有無麻醉不良反應(yīng)，如喉痙攣、呼吸抑制、心律失常和嘔吐等。如果發(fā)生EA時靜脈注射咪達唑侖0.05～0.1 mg/kg，若癥狀未緩解，給予舒芬太尼0.1 μg/kg靜脈注射。當蘇醒評分≥4分[12]（或者改良Aldrete評分≥9分[13]）患兒將從PACU轉(zhuǎn)送至普通病房。

表2 五分量表

表3 兒童和嬰兒術(shù)后疼痛量表

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；不同時點的比較采用重復(fù)測量方差分析。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗和Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組 患兒TE、TA、TP的比較 與對照組比較，D2組、D3組TE、TA、TP均明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。D1組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表4。

表4 4組患兒TE、TA、TP的比較（min）

2.2 4組患兒術(shù)后CHIPPS量表評分及EA、ED發(fā)生率的比較 D2組和D3組患兒術(shù)后CHIPPS量表評分明顯低于D1組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而D2組與D3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。D2組和D3組患兒EA、ED發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。D1組與對照組、D2組與D3組患兒EA、ED發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 4組患兒術(shù)后CHIPPS量表評分及EA、ED發(fā)生率的比較

2.3 4組 患兒七氟烷消耗量及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 D2組和D3組術(shù)中七氟烷消耗量明顯低于對照組和D1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；D1組與對照組、D2組與D3組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。D1組1例患兒因過早停藥引起嚴重喉痙攣，靜脈注射異丙酚在深麻醉狀態(tài)下應(yīng)用面罩加壓給氧后癥狀得到緩解，其余各組患兒均未觀察到并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后24 h隨訪未見異常，見表6。

表6 4組患兒七氟烷消耗量和不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例（%）]

2.4 4組 患兒不同時點間血流動力學(xué)指標的比較與T1時點比較，D3組MAP在T2時升高，在T3時下降，而D3組HR在T2～T7時點均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。停止右美托咪定輸注后，MAP和HR逐漸恢復(fù)。D1組、D2組和對照組MAP或HR在T2～T7時點與T1時點的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表7。

表7 4組患兒不同時點間血流動力學(xué)指標的比較

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能降低扁桃體腺樣體切除術(shù)兒童全麻后EA和ED的發(fā)生率。降低術(shù)后疼痛，減少全麻七氟烷的消耗量。

EA和ED是一種游離的意識狀態(tài)，表現(xiàn)為患兒無法安慰、易怒、不妥協(xié)或不合作，典型表現(xiàn)為抽搐、哭泣、呻吟或語無倫次[1]。雖然EA和ED是全身麻醉的后遺癥，但其發(fā)病機制尚不清楚。有研究表明，這些是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，比如手術(shù)類型、麻醉藥物的選擇、疼痛、兒童的年齡和個性、麻醉持續(xù)時間、環(huán)境和補救藥物[14]。Voepel-Lewis等[15]研究表明，大多數(shù)患兒EA發(fā)生在拔管后3～45 min。由于本研究的目的并不是研究EA和ED的病因，因此需要更多的研究來確定導(dǎo)致EA和ED的確切發(fā)病機制。

已有研究表明，右美托咪定對兒童是安全的[3-5，8，16-19]。有研究顯示，雖然扁桃體切除后5 min單次劑量給予右美托咪定0.5 μg/kg[20]或麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射右美托咪定0.5 μg/（kg·h）的患兒蘇醒和拔管時間明顯延長，但右美托咪定能顯著降低患兒的激動和疼痛評分[21]。另一項研究表明，右美托咪定能減輕蘇醒后的EA癥狀，這一發(fā)現(xiàn)值得進一步研究[10]。有薈萃分析顯示，右美托咪定可將 EA 風(fēng)險降低至 0.22（95%CI：0.14～0.33）[1]。雖然有許多研究兒童在手術(shù)過程中使用右美托咪定[3-4]，但也有研究也報道了右美托咪定對電刺激和ED的影響[22-23]，結(jié)果是相互矛盾。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在麻醉誘導(dǎo)后10 min內(nèi)，手術(shù)開始前輸注右美托咪定0.5 μg/kg和 1.0 μg/kg，可顯著降低術(shù)后 2 h EA 和ED的發(fā)生率。

右美托咪定對EA和ED發(fā)生的影響可能是由于右美托咪定在腦干藍斑的α2AR激動劑作用，通過增強抑制神經(jīng)元的激活產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用。右美托咪定也能激活脊髓背角的α2AR，減少肽類神經(jīng)遞質(zhì)（P物質(zhì)）的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[24]。右美托咪定是一種中等劑量的鎮(zhèn)痛藥物[24]，其作用在0.5 μg/kg左右達到平臺期，這可能解釋了為什么在本研究中D2組和D3組之間ED的發(fā)生率和CHIPPS量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。右美托咪定的內(nèi)在抗交感神經(jīng)和鎮(zhèn)痛作用可顯著抑制手術(shù)誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)[24]，從而減少七氟烷的術(shù)中消耗量，也是減少術(shù)后EA發(fā)生率的重要因素之一。血流動力學(xué)方面，D3組MAP的瞬時升高可能是由于快速輸注大劑量右美托咪定誘導(dǎo)外周血管α受體（α1和α2β）刺激引起血管平滑肌收縮所致[25]。然而，關(guān)于右美托咪定是否影響清醒時間的研究尚有爭議[26-27]，這可能與這些研究中不同的給藥途徑、劑量和停藥時間有關(guān)。本研究中，輸注≥0.5 μg/kg劑量的右美托咪定可顯著增加TE和TA，輸注1 μg/kg劑量的右美托咪定可顯著增加TP。因此，仍需要進一步隨機對照研究來確定右美托咪定的劑量、給藥途徑和停藥時間之間的最佳平衡。

與右美托咪定聯(lián)合使用的藥物也可能影響觀察到的效果。事實上，一項薈萃分析顯示，在兒童七氟烷或地氟烷麻醉后，異丙酚、氯胺酮、芬太尼和術(shù)前鎮(zhèn)痛對EA有預(yù)防作用[2]。本研究中異丙酚、舒芬太尼、對乙酰氨基酚與右美托咪定聯(lián)合使用，不能完全排除這些藥物影響EA和ED發(fā)生的可能性。

本研究仍有一些局限性。第一，樣本量相對較小，需要對患兒進行多中心研究。第二，各組間輸注右美托咪定的濃度不同，因為需要同等體積的藥物稀釋使觀察者不知情。第三，沒有使用任何客觀指標來監(jiān)測麻醉深度。雖然右美托咪定會影響血流動力學(xué)指標，但本研究仍然根據(jù)血流動力學(xué)指標的變化來調(diào)整七氟烷濃度維持麻醉深度。最后，ED的評價標準單一、主觀，容易產(chǎn)生誤差，需要改進。

綜上所述，術(shù)前應(yīng)用右美托咪定可顯著降低扁桃體腺樣體切除術(shù)后兒童全麻蘇醒期EA、ED的發(fā)生率，改善術(shù)后疼痛評分，減少全麻七氟烷的消耗量。隨著右美托咪定劑量的增加，EA和ED的發(fā)生率呈下降趨勢，且右美托咪定0.5和1.0 μg/kg的療效優(yōu)于 0.25 μg/kg。但是，1.0 μg/kg 劑量治療時出現(xiàn)了短暫的MAP升高和HR下降，因此臨床更傾向于推薦0.5 μg/kg劑量，對血流動力學(xué)的影響更小。