原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)免疫性血小板減少的臨床特征

周美菊 袁放

干燥綜合征（Sjogren's syndrome,SS）是一種以淚腺、唾液腺等外分泌腺分泌減少為特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干為主要表現(xiàn)，并可累及血液、肺、腎、肝等重要系統(tǒng)[1]。臨床上SS分為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome,pSS）和繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sjogren's syndrome,sSS）。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球SS患病率為0.05%～1%，是最常見的結(jié)締組織病[2]。

免疫性血小板減少（immune thrombocytopenia,ITP）也是一種自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介導(dǎo)的血小板破壞和血小板生成障礙，致使外周血中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，根據(jù)其病因及發(fā)病機(jī)制，可分為原發(fā)性ITP和繼發(fā)性ITP[3]。原發(fā)性ITP是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病，以無明確病因的孤立性外周血小板減少為主要特點(diǎn)；繼發(fā)性ITP通常與其他自身免疫性疾病，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)[4]。但是繼發(fā)性ITP在其他自身免疫性疾病，如pSS中的發(fā)病率及臨床特征、預(yù)后等研究甚少，目前對(duì)pSS繼發(fā)ITP的臨床特征仍然了解有限。因此，筆者通過對(duì)125例pSS患者進(jìn)行回顧性分析，以明確pSS患者繼發(fā)ITP的臨床特征，旨在提高臨床上對(duì)此類患者的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年8月至2020年10月浙江醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治住院的pSS患者125例，其中男11例，女 114 例，年齡 17～88（52.9±13.8）歲，病程 0.1～30 年，中位病程2（0.7，5）年。根據(jù)病程中是否發(fā)生ITP，分為繼發(fā)ITP組27例與未繼發(fā)ITP組98例。繼發(fā)ITP組中出現(xiàn)血小板減少相關(guān)性紫癜1例，無內(nèi)臟出血病例；其中完成骨髓穿刺檢查20例，經(jīng)血液科醫(yī)師會(huì)診7例。未繼發(fā)ITP組中出現(xiàn)血小板減少4例，其中可能與藥物使用有關(guān)2例，血小板減少原因不明2例，均未能診斷ITP。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他自身免疫性疾病、腫瘤、感染、肝病、sSS的患者。ITP的診斷主要為排他性診斷，符合2011年美國血液病學(xué)會(huì)指南[6]，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）2次以上血常規(guī)提示血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，且外周血涂片鏡檢血細(xì)胞形態(tài)無異常；（2）皮膚淤點(diǎn)、淤斑，伴或不伴有黏膜出血甚至臟器出血等臨床表現(xiàn)；（3）脾臟不腫大；（4）排除其他原因繼發(fā)的血小板減少。當(dāng)未發(fā)現(xiàn)引起血小板減少的其他可能病因時(shí)，推定診斷為原發(fā)性ITP；對(duì)存在相關(guān)基礎(chǔ)疾病的血小板減少患者，推定診斷為繼發(fā)性ITP。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2020101K），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)（Europe League Against Rheumatic,EULAR）干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（EULAR Sjogren's syndrome disease activity index，ESSDAI）評(píng)估患者疾病活動(dòng)度[7]；采用 EULAR 干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)（EULAR Sjogren's syndrome patient-reported index,ESSPRI）評(píng)估患者主觀報(bào)告的癥狀[8]；采用健康評(píng)估問卷指數(shù)（health assessment questionnaire,HAQ）評(píng)估患者日常生活能力[9]；采用疲勞視覺模擬評(píng)分（fatigue visual analogue score,fVAS）評(píng)估患者疲勞癥狀，＞1分者定義為有疲勞癥狀，≤1分者定義為無疲勞癥狀[10]。

淋巴結(jié)腫大定義為：超聲或高分辨CT檢查顯示淋巴結(jié)長度＞1 cm，或長短徑之比縮小[11]。Schirmer試驗(yàn)由眼科醫(yī)生實(shí)施，記錄雙眼中的最低值。

臨床資料包括入院時(shí)的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料以及疾病評(píng)分等。有多次檢驗(yàn)、檢查的指標(biāo)，選取入院后第一次檢測(cè)結(jié)果。所有檢驗(yàn)、檢查結(jié)果均在入院72 h內(nèi)完成評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kolmogorov-Smirnov方法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Pearson、Spearman和Kendall相關(guān)分析分別用于正態(tài)分布、非正態(tài)分布的計(jì)量資料以及計(jì)數(shù)資料的相關(guān)性分析。采用二元logistic回歸分析pSS患者發(fā)生ITP的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 與未繼發(fā)ITP患者比較，繼發(fā)ITP患者年齡更大，出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、疲勞者占比大，ESSDAI評(píng)分高，且Schirmer試驗(yàn)值更低，較少出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎（均P＜0.05）。兩組患者病程及女性、眼干、口干、猖獗齲齒、腮腺炎、間質(zhì)性肺炎、腎小管酸中毒、蛋白尿、神經(jīng)系統(tǒng)損害者占比的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較 與未繼發(fā)ITP組患者比較，繼發(fā)ITP組患者白細(xì)胞、血紅蛋白、補(bǔ)體3水平更低，白細(xì)胞減少者占比、免疫球蛋白G水平更高（均P＜0.05），而血沉、C-反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白 A、免疫球蛋白M、抗SSA抗體、抗RO52抗體、抗SSB抗體、類風(fēng)濕因子等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 pSS患者臨床表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)與ITP的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，白細(xì)胞下降（r=0.254）、免疫球蛋白G升高（r=0.207）、疲勞（r=0.255）、淋巴結(jié)腫大（r=0.245）與發(fā)生ITP均呈正相關(guān)（均P＜0.05），而關(guān)節(jié)炎與發(fā)生ITP 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.213，P＜0.05）。年齡、性別、間質(zhì)性肺炎、口干、眼干、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、血沉、C-反應(yīng)蛋白、抗SSA抗體、抗RO52抗體、抗SSB抗體、類風(fēng)濕因子等與ITP均無相關(guān)性（均P＞0.05）。

2.4 pSS患者繼發(fā)ITP的危險(xiǎn)因素 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)腫大是pSS患者繼發(fā)ITP的危險(xiǎn)因素，而有關(guān)節(jié)炎的pSS患者發(fā)生ITP是無關(guān)節(jié)炎患者的0.265倍，見表3。

表3 pSS患者繼發(fā)ITP相關(guān)因素的二元logistic回歸

2.5 兩組患者藥物治療情況的比較 繼發(fā)ITP組中，使用糖皮質(zhì)激素治療者占48.1%，未繼發(fā)ITP組中占8.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。使用環(huán)磷酰胺、羥氯喹、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷、他克莫司、艾拉莫德、白芍總苷、人免疫球蛋白等其他藥物治療者占比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者藥物治療情況的比較[例（%）]

3 討論

據(jù)既往報(bào)道，血小板減少存在于5%～15%的pSS患者中[12]，但大多數(shù)比較輕微，臨床上不常引起重視，大多被認(rèn)為是無意義的輕微實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常[13]，且在pSS患者中，血小板減少可與全血細(xì)胞減少同時(shí)存在，也可孤立存在，但危及生命的嚴(yán)重血小板減少卻不常見[14]。

pSS繼發(fā)血小板減少相關(guān)的研究在國內(nèi)外并不少，但大多數(shù)研究者并未將血小板減少按照病因區(qū)分開來進(jìn)行研究。而pSS患者繼發(fā)血小板減少原因眾多，可能為繼發(fā)性ITP、血栓性血小板減少、抗磷脂綜合征、藥物不良反應(yīng)、血液疾病、自身免疫性溶血、原因不明的血小板減少等[12，15]。pSS繼發(fā)ITP的研究目前較少，臨床上對(duì)pSS繼發(fā)ITP認(rèn)識(shí)有限。因此，筆者將pSS患者繼發(fā)血小板減少按照病因，將繼發(fā)ITP的pSS患者單獨(dú)列出進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、研究，探討pSS患者繼發(fā)ITP的總體發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及免疫學(xué)特征。

本研究 125例 pSS患者中，ITP的發(fā)生率為21.6%，而未發(fā)現(xiàn)血栓性血小板減少、自身免疫性溶血、血液腫瘤、抗磷脂綜合征等并發(fā)疾病，這表明，ITP在pSS患者中并非少見。Dai等[12]分析了291例pSS患者，發(fā)現(xiàn)12.03%患者發(fā)生ITP，而本研究中pSS患者的ITP發(fā)生率較之偏高，可能是因?yàn)椋海?）本文中有部分血小板減少的患者未行骨髓穿刺檢查，而是經(jīng)血液科醫(yī)師會(huì)診初步診斷為ITP；（2）存在地域因素；（3）本文的數(shù)據(jù)來源于住院的pSS患者，相對(duì)病情較重，腺體外并發(fā)癥多。

本研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者診斷ITP時(shí)相對(duì)年齡較大，這與總體人群中ITP發(fā)生時(shí)年齡較高有一致性[6]。而Dai等[12]研究則發(fā)現(xiàn)，與未繼發(fā)ITP的pSS患者相比，繼發(fā)ITP組的平均年齡較?。≒＜0.05）。這說明，年齡在pSS患者中發(fā)生ITP的過程中起一定影響。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)ITP組患者更多地出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、疲勞、免疫球蛋白G水平升高、補(bǔ)體3水平下降等表現(xiàn)，且疾病活動(dòng)度較高，眼干更明顯。干眼癥、血小板減少、淋巴結(jié)腫大、疲勞、免疫球蛋白G水平升高作為pSS患者疾病活動(dòng)度ESSDAI評(píng)分中的客觀及主觀項(xiàng)目，ITP組的患者疾病活動(dòng)度更高是可預(yù)測(cè)的。但在pSS患者中，繼發(fā)ITP組的關(guān)節(jié)炎發(fā)生率較低，關(guān)節(jié)炎與ITP的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，且二元logistic回歸分析提示，伴有關(guān)節(jié)炎的pSS患者發(fā)生ITP的風(fēng)險(xiǎn)是無關(guān)節(jié)炎pSS患者發(fā)生ITP的0.265倍，這與Dai等[12]研究有相似之處?；蛟S炎癥性關(guān)節(jié)炎在血小板減少的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮正向作用，但此項(xiàng)特點(diǎn)仍需進(jìn)一步大樣本研究得以證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)ITP患者血紅蛋白水平較低、更容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少，這與Puloria等[16]提出的觀點(diǎn)有相似之處：pSS患者發(fā)生ITP，通?？砂樨氀?、白細(xì)胞減少，孤立性ITP在pSS中并不常見。或許，與未繼發(fā)ITP患者相比，繼發(fā)ITP患者并不僅僅只影響外周血小板計(jì)數(shù)，他們的造血系統(tǒng)是否也有區(qū)別，這需要進(jìn)一步探索。

繼發(fā)ITP組患者使用糖皮質(zhì)激素占比高。對(duì)于pSS繼發(fā)ITP的患者，糖皮質(zhì)激素治療是基礎(chǔ)[17]，對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治性嚴(yán)重血小板減少者或合并全血細(xì)胞減少者，可選擇使用人免疫球蛋白臨時(shí)誘導(dǎo)性緩解[18]，但由于本研究125例pSS患者中使用人免疫球蛋白的例數(shù)較少，尚未對(duì)此進(jìn)行深入的統(tǒng)計(jì)分析。此外，還可選擇小劑量利妥昔單抗治療，用藥1～2周后，血小板開始逐漸上升[19-20]。

自身免疫性疾病可繼發(fā)ITP，但引起血小板減少的機(jī)制尚不明確。Puloria等[16]認(rèn)為，pSS繼發(fā)ITP或許與自身體液免疫機(jī)制有關(guān)，因?yàn)樽陨懋a(chǎn)生的抗血小板抗體、抗血小板膜糖蛋白抗體等能與細(xì)胞膜結(jié)合，導(dǎo)致血小板破壞。在1950年，血液學(xué)研究員William Harrington給自己注射了ITP患者的血漿，致使他的血小板急劇下降，這也支持了自身抗體在病理生理學(xué)中的作用[21]。

而Hu等[22]發(fā)現(xiàn)，pSS繼發(fā)ITP患者血清中的P-選擇素抗體較高，可能在發(fā)病機(jī)制中起一定作用。另外，Chen等[23]指出，嚴(yán)重血小板減少的pSS患者B細(xì)胞的FcγRⅡb表達(dá)明顯下降，而經(jīng)大劑量激素治療后，記憶B細(xì)胞的FcγRⅡb表達(dá)上調(diào)，血小板計(jì)數(shù)增加。這提示，或許體液免疫在pSS患者繼發(fā)ITP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但具體仍需深入研究。

綜上所述，pSS患者典型的癥狀為口干、眼干，但腺體外系統(tǒng)損害在該疾病的過程中也不少見。pSS患者繼發(fā)ITP在臨床上并非罕見，但相關(guān)研究并不多。本文初步描述了pSS患者繼發(fā)ITP的臨床特征，可能為進(jìn)一步的臨床工作及實(shí)驗(yàn)開辟了道路。