銀屑病甲損害與超聲下遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)改變的相關(guān)性分析

林維茹 王秀環(huán) 李建可 張兆光 楊 青 劉國(guó)艷

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022；2濰坊醫(yī)學(xué)院，濰坊，261000；3濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濰坊，261000

關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一種主要侵犯皮膚以及肌肉骨骼系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，外周關(guān)節(jié)及中軸關(guān)節(jié)都有可能受累，PsA在我國(guó)銀屑病患者中的患病率為6%～13%[1,2]。該病多起病隱匿，關(guān)節(jié)損害可早于或晚于皮膚損害，嚴(yán)重可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。早發(fā)現(xiàn)早治療是預(yù)防PsA發(fā)生畸殘的主要策略之一，目前有研究證實(shí)甲損害是PsA發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3]。末端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal joint,DIP)作為與甲單元最為密切的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，其受累是PsA的常見表現(xiàn)[4]。附著點(diǎn)炎被認(rèn)為是PsA早期炎癥過(guò)程的觸發(fā)中心[5]。附著點(diǎn)部位的炎癥反應(yīng)，通過(guò)炎性因子的釋放和擴(kuò)散，引起相鄰關(guān)節(jié)滑膜病變，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)骨質(zhì)改變。本研究選擇中重度尋常型PsO患者和PsA患者，通過(guò)肌骨超聲評(píng)估指甲和深部結(jié)構(gòu)、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)病變情況，探索銀屑病患者甲損害與超聲下遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)改變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021年6月至2021年10月就診于山東省皮膚病醫(yī)院的中重度尋常型銀屑病患者和關(guān)節(jié)病型銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PsA組符合caspar診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②PsO組符合中重度銀屑病(psoriasis, PsO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，為尋常型銀屑病患者，無(wú)明顯關(guān)節(jié)疼痛、腫脹；兩組患者知情同意下均接受甲板、甲床、甲母質(zhì)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等導(dǎo)致其他手部骨關(guān)節(jié)炎的病史；②近期有指甲外傷或長(zhǎng)期從事體力勞動(dòng)者；③合并甲癬者；④3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)系統(tǒng)治療者。

收集患者基本信息包括年齡、性別、有無(wú)家族史等，銀屑病嚴(yán)重程度用PASI評(píng)分[8]及體表受累面積(BSA)評(píng)分表示，甲損害的嚴(yán)重程度用mNAPSI評(píng)分[9]表示。記錄患者甲損害類型包括甲母質(zhì)相關(guān)甲損害：甲凹點(diǎn)、白甲、甲半月紅斑和甲碎裂，甲床相關(guān)甲損害：油滴甲、裂片狀出血、甲剝離和甲下角化過(guò)度。

1.2 超聲檢查 同期由兩位超聲科醫(yī)師共同完成，超聲檢查設(shè)備采用GE LOGIQ S8超聲顯像儀。檢查醫(yī)師不知曉患者資料，對(duì)患者的DIP關(guān)節(jié)進(jìn)行橫向和縱向觀察。

在指甲的中1/3處測(cè)量患者的甲板厚度：腹側(cè)甲板和背側(cè)甲板之間的垂直距離、甲床厚度：腹側(cè)甲板至遠(yuǎn)節(jié)指骨骨皮質(zhì)之間的距離，同時(shí)測(cè)量遠(yuǎn)端甲母質(zhì)厚度：腹側(cè)甲板與遠(yuǎn)節(jié)指骨骨皮質(zhì)在遠(yuǎn)端甲母質(zhì)處的距離(圖1a)。在DIP關(guān)節(jié)間隙、指伸肌腱附著點(diǎn)部位及甲床部位使用多普勒(power Doppler, PD)超聲掃描評(píng)估局部血流情況。對(duì)甲床及甲母質(zhì)部位的血流信號(hào)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)：1級(jí)<25%的區(qū)域中見融合信號(hào)，2級(jí)25%～50%的區(qū)域中的融合信號(hào)，3級(jí)>50%的區(qū)域的融合信號(hào)[10](圖1b)。根據(jù)OMERACT超聲組共識(shí)[11]定義肌骨超聲下的病理改變。骨侵蝕：在兩個(gè)垂直平面上觀察到關(guān)節(jié)內(nèi)骨面不連續(xù)。骨贅形成：骨表面強(qiáng)回聲團(tuán)塊。關(guān)節(jié)積液：關(guān)節(jié)腔內(nèi)的無(wú)回聲區(qū)，可移位和壓縮，不顯示多普勒信號(hào)?；ぱ祝宏P(guān)節(jié)腔內(nèi)的異常低回聲區(qū)，不可移位及壓縮，可顯示多普勒信號(hào)。附著點(diǎn)炎：肌腱增粗/肌腱附著處可見異常低回聲/附著點(diǎn)處多普勒信號(hào)增多/附著點(diǎn)處骨質(zhì)改變(圖2、3)。

圖1 1a:超聲表現(xiàn) 1甲母質(zhì)厚度，2甲床厚度，3甲板厚度；1b:多普勒信號(hào)評(píng)估甲床及甲母質(zhì)部位血流信號(hào)等級(jí)

圖2 指伸肌腱附著點(diǎn)增粗，回聲減低(粗箭頭)，骨侵蝕、骨贅形成(細(xì)箭頭) 圖3 關(guān)節(jié)積液

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料使用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組之間的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)和百分比表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)。兩組間等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用二元logistic回歸。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入中重度PsO組患者38例，PsA組患者35例。與中重度PsO組相比，PsA組女性患者比例更高(P=0.008)，兩組間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，余基線水平無(wú)明顯差異。PsA組患者更易發(fā)生甲損害(P=0.028)且甲損害發(fā)生時(shí)總mNAPSI評(píng)分高于中重度PsO組(P=0.042)。超聲檢查發(fā)現(xiàn)，PsA組中更易發(fā)現(xiàn)指伸肌腱附著點(diǎn)炎及骨贅(P<0.001)。見表1。

表1 中重度PsO患者和PsA患者基本臨床資料比較

2.2 兩組甲板、甲床、甲母質(zhì)的比較 比較中重度PsO組和PsA組的甲板厚度、甲床厚度、遠(yuǎn)端甲母質(zhì)厚度，發(fā)現(xiàn)兩組甲板厚度之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.68±0.15 vs 0.75±0.17,P<0.001)，甲床厚度、甲母質(zhì)厚度之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。兩組間甲床血流信號(hào)強(qiáng)度和甲母質(zhì)血流信號(hào)強(qiáng)度無(wú)明顯差異(P=0.956，P=0.743)。

表2 兩組甲超聲測(cè)量結(jié)果的比較

2.3 同一手指水平甲損害與肌骨超聲下的改變比較 對(duì)380根中重度PsO患者的手指和350根PsA患者的手指進(jìn)行分析，在中重度PsO患者的手指中，甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎(11.4% vs 2.6%,P<0.001)、關(guān)節(jié)積液的檢出率(35.6% vs 12.6%,P<0.001)均高于無(wú)甲損害組, 骨贅的檢出率相近(P=0.12)。PsA患者的手指中，甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎(41.2% vs 13.9%,P<0.001)、關(guān)節(jié)積液(33.3% vs 20.8%,P=0.008)、滑膜炎(8.5% vs 2.3%,P=0.011)、骨侵蝕(25.4% vs 8.1%,P<0.001)、骨贅形成(36.2% vs 18.5%,P<0.001)的發(fā)生率高于無(wú)甲損害組。表3詳盡地描述了所有患者730根手指，在同一手指水平甲損害有無(wú)與DIP關(guān)節(jié)病變關(guān)系的比較結(jié)果。

表3 所有患者同一手指甲損害與DIP關(guān)節(jié)末端病變的比較

2.4 指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害類型的比較 對(duì)所有PsO和PsA患者730根手指的甲損害情況進(jìn)行分類并統(tǒng)計(jì)每個(gè)指甲的mNAPSI評(píng)分(表4)。有指伸肌腱附著點(diǎn)炎組甲剝離、白甲、甲凹點(diǎn)的發(fā)生率高于無(wú)指伸肌腱附著點(diǎn)炎組, 前者mNAPSI評(píng)分較高，均P<0.001。

表4 所有患者同一手指指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害情況的比較

將這4個(gè)變量納入二元Logistic回歸模型(表5), 分析發(fā)現(xiàn)mNAPSI評(píng)分(P=0.002;OR1.39;95%CI1.13～1.70)、甲剝離(P=0.007;OR2.01;95%CI1.21～3.34)、甲凹點(diǎn)(P=0.017;OR2.02;95%CI1.13～3.60)，與指伸肌腱附著點(diǎn)炎顯著相關(guān)。

表5 二元logistic回歸模型結(jié)果

3 討論

據(jù)報(bào)道，PsA在全世界普通人群中的患病率從0.1%～1%不等[12,13]，男、女發(fā)病率的研究結(jié)果不一[12,14,15]。目前診斷PsA存在挑戰(zhàn)性，主要是因?yàn)闆](méi)有特定的癥狀，而且缺乏診斷生物標(biāo)記物，當(dāng)前沒(méi)有完全有效的血清自身抗體或其他有助于篩查和早期診斷的生物標(biāo)志物。研究顯示甲損害是PsA發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。甲板、近端甲皺襞、甲母質(zhì)、甲床、甲下皮組成甲單元，與臨近的肌腱、韌帶等結(jié)締組織相連，將甲板整合到肌肉骨骼系統(tǒng)中，各結(jié)構(gòu)連接緊密[17]。附著點(diǎn)炎指韌帶、肌腱、筋膜等附著于骨質(zhì)部位發(fā)生的炎癥反應(yīng)。附著點(diǎn)炎可以通過(guò)炎性介質(zhì)的釋放繼而觸發(fā)關(guān)節(jié)滑膜的病理改變，這些部位炎癥的擴(kuò)散引起破骨細(xì)胞細(xì)胞因子(特別是RANKL)激活，破骨細(xì)胞分化、成熟，導(dǎo)致骨侵蝕，為了維持該微環(huán)境中的骨平衡，骨侵蝕的過(guò)程往往伴隨著骨形成[18]。這一系列的病理變化最終發(fā)展為PsA。手、足遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累在PsA中尤為普遍，手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)炎、末端指骨骨侵蝕是PsA的常見表現(xiàn)之一[19,20]。依據(jù)解剖關(guān)系，指伸肌腱是與甲單元關(guān)系最緊密的結(jié)構(gòu)，其纖維延伸至甲根部及甲母質(zhì)，與指伸肌腱距離最近的為DIP關(guān)節(jié)腔，炎癥可在該部位擴(kuò)散，據(jù)此我們推測(cè)銀屑病甲損害與指伸肌腱附著點(diǎn)炎有關(guān)，進(jìn)而與DIP關(guān)節(jié)腔內(nèi)病變有關(guān)。目前這方面的研究較少，大多數(shù)研究沒(méi)有明確指出病變指甲與DIP關(guān)節(jié)是否在同一手指上，或者這是一種更普遍的關(guān)系。Lai[21]等借助X線在同一手指上進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在所有的甲損害類型中，甲碎裂和甲剝離在表現(xiàn)為DIP關(guān)節(jié)炎的手指指甲中更為常見(P<0.001;P=0.003)。近年來(lái)肌骨超聲在骨關(guān)節(jié)疾病診斷中的應(yīng)用逐漸增多，較X線檢查操作靈活，重復(fù)性好，分辨率高，具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景及推廣價(jià)值，我們的研究借助肌骨超聲進(jìn)行。

本研究發(fā)現(xiàn)，PsA好發(fā)于女性患者，與Zenke等[22]的研究相同。PsA組患者的發(fā)病年齡較中重度PsO組大，平均年齡為45.86歲，這與疾病本身特征有關(guān)，也可能與診斷延遲有關(guān)。較中重度PsO組患者，PsA組患者超聲下更常發(fā)現(xiàn)骨贅，我們推測(cè)可能與PsA組患者年齡偏大，存在退行性變有關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn)PsA組患者的指甲受累明顯多于PsO組(P=0.028)，這與既往研究結(jié)果一致(P=0.015)[22]。有研究報(bào)告PsA患者的指甲受累發(fā)生率超過(guò)85%，PsO患者的指甲受累發(fā)生率15%～50%[23-26]。我們的研究中，PsA患者指甲受累的發(fā)生率為85.7%，中重度PsO患者為63.2%。納入的中重度PsO患者與PsA患者之間PASI評(píng)分及BSA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在一定程度上反應(yīng)了Ps A患者的銀屑病嚴(yán)重程度較高，這可能與我們的納入標(biāo)準(zhǔn)限定和樣本量較小有關(guān)，后續(xù)需要加大樣本量，隨機(jī)納入尋常型銀屑病患者進(jìn)行分析進(jìn)一步證實(shí)該推斷是否成立。我們發(fā)現(xiàn)PSA組患者mNAPSI評(píng)分高于中重度PSO組，而以往Krajewska-Wodarczyk等[27]在比較了38例PsO患者和31例PsA患者的mNAPSI評(píng)分后未發(fā)現(xiàn)顯著差異，同樣需要未來(lái)研究結(jié)果的證實(shí)。

既往研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，PsO組和PsA組患者的甲板、甲床和甲母質(zhì)厚度都有所增加，同時(shí)觀察到甲床和甲母質(zhì)的PD信號(hào)增加[27-29]。然而，Aydin等[30]報(bào)道與健康對(duì)照組比較，PsO和PsA患者甲床PD信號(hào)降低。我們進(jìn)行了銀屑病亞型之間的分析，發(fā)現(xiàn)中重度PsO組患者和PsA組患者在甲床厚度、甲母質(zhì)厚度、甲床及甲母質(zhì)PD信號(hào)強(qiáng)度上無(wú)明顯差異，PsA組患者甲板厚度高于PsO組(P<0.001)。研究結(jié)果差異較大可能與超聲設(shè)備靈敏度、多普勒設(shè)置、操作者經(jīng)驗(yàn)等有關(guān)。

Ash等[31]發(fā)現(xiàn)PsO患者中，有臨床指甲受累者出現(xiàn)全身性亞臨床附著點(diǎn)炎的比例較高。王秀環(huán)等[32]做了甲損害與指伸肌腱附著點(diǎn)炎的相關(guān)性分析，得出相對(duì)危險(xiǎn)度OR為3.5(95%CI1.4～8.9)。我們借助肌骨超聲評(píng)估了兩組患者DIP關(guān)節(jié)，分別根據(jù)有無(wú)臨床甲損害進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示兩組患者的手指中甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生率均高于無(wú)甲損害組(P<0.05)。既然中重度PsO患者和PsA患者在同一手指水平上，指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生均與甲損害有關(guān)，我們將所有患者的手指進(jìn)行總和分析得出相同結(jié)論(P<0.001)。進(jìn)一步探討指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害類型及mNAPSI評(píng)分的關(guān)系，經(jīng) Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)mNAPSI評(píng)分、甲剝離、甲凹點(diǎn)，與指伸肌腱附著點(diǎn)炎顯著相關(guān)(OR1.39, 95%CI1.13～1.70;OR2.01,95%CI1.21～3.34;OR2.02, 95%CI1.13～3.60)。既往Love等發(fā)現(xiàn)，甲剝離是小關(guān)節(jié)受累危險(xiǎn)因素(OR3.42，95%CI1.41～8.92)[33]。Zenke等[22]發(fā)現(xiàn)甲凹點(diǎn)與DIP附著點(diǎn)炎有關(guān)。與我們的研究相比這些研究對(duì)甲損害與附著點(diǎn)炎關(guān)系的探討未明確指甲改變與指伸肌腱附著點(diǎn)炎是否在同一手指上。

本研究表明甲損害與相鄰DIP關(guān)節(jié)病變有關(guān)，支持了該部位的解剖理論。指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生與mNAPSI評(píng)分、甲剝離、甲凹點(diǎn)顯著相關(guān)。提醒臨床醫(yī)師關(guān)注甲損害嚴(yán)重程度及特點(diǎn)，早期干預(yù)，預(yù)防附著點(diǎn)炎乃至進(jìn)一步關(guān)節(jié)損害的發(fā)生。本研究的局限性在于雖然得出了甲凹點(diǎn)與指伸肌腱附著點(diǎn)炎相關(guān)性最強(qiáng)，但未對(duì)甲凹點(diǎn)的數(shù)量進(jìn)行記錄，未來(lái)的研究中可以對(duì)甲凹點(diǎn)數(shù)量進(jìn)行分層分析。納入的35例PsA患者中，遠(yuǎn)端指(趾)間關(guān)節(jié)炎型3例(8.6%),非對(duì)稱性寡關(guān)節(jié)炎型20例(57.1%)，多關(guān)節(jié)炎型3例(8.6%)，殘毀型關(guān)節(jié)炎型7例(20%)，脊柱關(guān)節(jié)病型2例(5.7%)。因樣本量較小，未對(duì)各分型與甲損害的關(guān)系進(jìn)行探討。今后需要加大樣本量進(jìn)行前瞻性研究以證實(shí)本研究結(jié)果。