活血養(yǎng)陰類中藥復方治療聲帶息肉術后臨床療效Meta分析

葛小妮，朱 玲，宋若會，屠彥紅，鄭日新

1安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230038；2安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

聲帶息肉屬于聲帶良性病變，病因多與發(fā)聲濫用、嗓音過度使用或誤用、上呼吸道慢性感染、過敏、吸煙、胃食管反流等有關［1］。聲音嘶啞、發(fā)聲無力是主要臨床癥狀［2］。手術摘除息肉是臨床上治療聲帶息肉的主要方法，但術后患者聲帶功能恢復和癥狀緩解周期較長，聲音嘶啞、咽部不適等癥狀仍對患者的生活質量及預后效果造成影響［3］。此外，聲帶息肉術后還需使用抗生素或激素類藥物輔助治療，雖能達到抗炎消腫的作用，但長期使用會對患者的聲帶黏膜造成刺激，延緩聲帶愈合及嗓音恢復時間［4］。近年來，中醫(yī)藥被廣泛用于治療聲帶息肉術后患者不適癥狀，其中具有活血養(yǎng)陰類功效的中藥復方對聲帶息肉術后的治療具有良好療效，能夠有效地改善患者術后咽痛、嘶啞、異物感等不適癥狀，加快患者恢復。但目前多數研究樣本量有限、客觀指標不夠完善，缺乏較高質量的循證醫(yī)學分析。因此，本研究對活血養(yǎng)陰類中藥復方治療聲帶息肉術后的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為中藥治療聲帶息肉術后提供更科學的循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）數據庫、維普中文期刊全文數據庫、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等中文數據庫和PubMed、Embase、Web of Science、Springer、Cochrane Library等英文數據庫中有關活血養(yǎng)陰類藥物治療聲帶息肉術后的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。文獻檢索時間自2000年1月—2021年5月。檢索策略采用主題詞及自由詞相結合的方式。中文檢索詞為“聲帶息肉術后”“聲帶息肉”“聲帶良性腫物”“中藥”“中醫(yī)”“活血養(yǎng)陰”“臨床研究”等；英文檢索詞為“polyp of vocal cord”“vocal cord polyp surgery”“benign vocal cord lesions”“traditional Chinese medicine”“traditional Chinese medical science”等。排除重復的文獻，根據納入與排除標準，最終確定納入文獻的數量。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：RCTs，語種不限。②研究對象：符合《臨床診療指南：耳鼻咽喉頭頸外科分冊》［5］有關聲帶息肉摘除術后患者，并符合《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》［6］有關慢喉喑“血瘀證”的臨床表現。③干預措施：對照組采用常規(guī)藥物（如抗生素、激素等）治療，試驗組采用活血養(yǎng)陰類中藥復方治療，或采用活血養(yǎng)陰類中藥復方聯合常規(guī)藥物治療。④結局指標：臨床療效、臨床癥狀消退時間、治療前后癥狀體征積分變化、嗓音聲學分析、主觀嗓音心理聽覺評價（grade rough breathy asthenic strained，GRBAS）、不良反應。

1.2.2 排除標準 ①重復發(fā)表論文；②樣本量＜30；③文獻質量評分＜3分；④無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名研究人員檢索文獻后按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻和數據提取。提取信息包括納入研究的基線信息（第一作者、發(fā)表時間、平均年齡）、研究方法、干預方式、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

由2名研究人員根據Cochrane協作網評估工具及改良Jadad評分量表［7］對納入的文獻進行質量評價，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4.1軟件進行數據分析。連續(xù)變量則采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示。若P＞0.10，I2＜50%，表明各研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.10，I2≥50%，表明納入研究具有異質性，采用隨機效應模型估計合并效應量。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般情況

共檢索到中文文獻605篇，外文文獻198篇，經查重和篩選后納入15項RCTs，共1 628例患者，其中試驗組813例，對照組815例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻質量評價

共有7篇文獻［8-14］具體描述了隨機序列產生的方法，在數據是否完整方面3篇文獻［15，18，20］存在高風險，2篇文獻［16-17］有不確定可能，2篇文獻［10，18］在是否選擇性報告方面存在不確定因素。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 納入研究方法學質量評價Figure 2 Methodological quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 13篇文獻［8-13，15-19，21-22］報道了總有效率，共納入1 475例患者，其中對照組738例，試驗組737例。異質性分析結果顯示，各研究間無異質性（P＝0.97，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR＝4.79，95%CI（3.15，7.26），P＜0.000 01］。見圖3。

以總有效率指標進行亞組分析，將納入研究根據劑型分為活血養(yǎng)陰類湯劑組和活血養(yǎng)陰類中成藥組。其中9項研究［8，10-13，15，17，21-22］為活血養(yǎng)陰類湯劑，各研究間無異質性（P＝0.98，I2＝0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR＝5.73，95%CI（3.29，9.97），P＜0.000 01］。5項研究［8-9，16，18-19］為活血養(yǎng)陰類中成藥，各研究間無異質性（P＝0.70，I2＝0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR＝4.06，95%CI（2.21，7.46），P＜0.000 01］。見圖4。

2.4.2 癥狀消退時間 2篇文獻［8，21］報告了患者治療后癥狀消退時間。異質性分析結果顯示，各研究間無異質性（P＝0.68，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組癥狀消退時間明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-2.27，95%CI（-2.48，-2.05），P＜0.000 01］。見圖5。

2.4.3 臨床癥狀積分 4篇文獻［8-9，11，13］報告了患者治療前后臨床癥狀積分，因文獻［11］癥狀評分標準存在差異，故不納入Meta分析。2組治療后臨床癥狀積分比較如下。

2.4.3.1 嘶啞 2篇文獻［9，13］報告了聲音嘶啞癥狀。結果顯示，試驗組聲音嘶啞癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.77，95%CI（-0.89，-0.64），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.2 異物感 3篇文獻［8-9，13］報告了異物感癥狀。結果顯示，試驗組咽部異物感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.83，95%CI（-0.97，-0.68），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.3 疼痛感 2篇文獻［8，13］報告了疼痛感癥狀。結果顯示，試驗組疼痛感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.86，95%CI（-1.41，-0.31），P＝0.002］。見表2。

圖3 2組總有效率比較Figure 3 Comparison of total effective rate between two groups

圖4 2組總有效率比較Figure 4 Comparison of total efficacy between two groups

圖5 2組癥狀消退時間比較Figure 5 Comparison of symptom resolution time between two groups

2.4.3.4 咳嗽 2篇文獻［9，13］報告了咳嗽癥狀。結果顯示，試驗組咳嗽癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.83，95%CI（-0.87，-0.78），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.5 干燥感 3篇文獻［8-9，13］報告了干燥感癥狀。結果顯示，試驗組干燥感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.90，95%CI（-1.14，-0.65），P＜0.000 01］。見表2。

表2 2組治療后臨床癥狀積分比較Table 2 Comparison of clinical symptom score between two groups after treatment

2.4.4 嗓音聲學參數

2.4.4.1 基頻微擾 6篇文獻［9-11，14，17，20］報告了基頻微擾（Jitter）。結果顯示，試驗組Jitter明顯低于對照組［MD＝-0.33，95%CI（-0.64，-0.01），P＝0.04］。見表3。

2.4.4.2 振幅微擾 6篇文獻［9-11，14，17，20］報告了振幅微擾（Shimmer）。結果顯示，試驗組Shimmer明顯低于對照組［MD＝-0.49，95%CI（-0.76，-0.23），P＝0.000 3］。見表3。

2.4.4.3 標準化噪聲能量 4篇文獻［10-11，17，20］報告了標準化噪聲能量（normalized noise energies，NNE）。結果顯示，2組NNE比較，差異無統(tǒng)計學意義［MD＝-1.55，95%CI（-4.07，0.96），P＝0.23］。見表3。

表3 2組嗓音聲學參數比較Table 3 Comparison of voice acoustic parameters between two groups

2.4.5 GRBAS評分 2篇文獻［9，12］報告了GRBAS評分。結果顯示，試驗組治療后GRBAS評分明顯低于對照組［MD＝-0.64，95%CI（-0.79，-0.49），P＜0.000 01］。見圖6。

圖6 2組GRBAS評分比較Figure 6 Comparison of GRBASscoresbetween two groups

2.4.6 安全性評價 共有3篇［8，11，13］描述了不良反應，僅有1篇［8］具體報道不良反應，其中試驗組表現為乏力，對照組則出現惡心癥狀，其余納入研究均無不良反應。

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 以總有效率進行漏斗圖分析，圖形呈倒漏斗型，缺乏對稱性，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖7。

圖7 總有效率漏斗圖Figure 7 Funnel chart of total efficacy

3 討 論

聲帶息肉屬于中醫(yī)“慢喉喑”之范疇，其主要病機為痰、瘀、風三邪相互膠著，痰凝脈絡，血脈瘀滯，氣血閉澀，致脈絡不通，運行失常，息肉遂成，阻礙聲戶開合，日久失用，陰津耗損，聲門失養(yǎng)，則聲音嘶啞。痰凝血瘀阻滯咽喉，日久形成息肉，已耗傷津液，損傷人體正氣，息肉摘除術后，聲帶復經金刃所傷，脈絡筋膜受損，短時間難以恢復，故復有失音滯澀之感，又或因飲食、護理不當，常有復發(fā)之象。因此治宜應以活血化瘀、顧護陰津為主。聲帶創(chuàng)傷后其愈合的過程要經歷止血凝固期、炎癥期、間充質細胞遷移和增殖期、血管生成和上皮形成期、蛋白多糖合成期和傷口重塑期［23］。聲帶息肉摘除術后患者聲嘶、腫脹并未完全恢復，甚至存在加重可能。

本研究結果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，癥狀消退時間、臨床癥狀積分、Jitter、Shimmer等指標評分均明顯低于對照組，這提示活血養(yǎng)陰類中藥復方更有利于聲帶息肉術后患者聲帶功能的修復，縮短治療周期，有效改善聲帶息肉術后患者嘶啞、咳嗽、異物感等癥狀。這可能與以下因素有關：①聲帶息肉術后使用具有活血化瘀、清熱養(yǎng)陰類功效的中藥（赤芍、丹參、桃仁、紅花、當歸、川芎、莪術、玄參、麥冬、生地黃、金銀花、浙貝母等）能夠擴張血管，改善微循環(huán)，抑制血小板集聚，促進血管新生，達到修復組織的作用［24］。②玄參具有抗菌抗炎解熱的作用，可以降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6的含量，提高抗炎因子IL-10的濃度［25］；麥冬中麥冬總皂苷和麥冬多糖等有效成分能促進上皮細胞的生長增殖，調節(jié)生長因子水平，抑制炎癥反應，對氣道提供保護作用［26］，改善聲音嘶啞、咽干咽痛等癥狀。

本研究采用Meta分析方法對活血養(yǎng)陰類中藥治療聲帶息肉術后的療效和安全性進行評價，為聲帶息肉術后治療提供可靠的循證醫(yī)學支持。但本研究仍存在一些不足之處：①納入均為中文文獻，可能導致文獻發(fā)表存在一定的偏倚；②文獻質量評分普遍不高，可能會對結果產生影響；③納入研究客觀指標有限，無法進行更完善的數據分析，只有少數文獻對患者進行了術后隨訪研究；④納入文獻中僅有3篇報道了不良反應，尚不能明確地認為聲帶息肉術后使用活血養(yǎng)陰類中藥安全性高。下一步研究還需開展大樣本、多中心的隨機對照研究，以進一步驗證活血養(yǎng)陰類中藥復方治療聲帶息肉術后不適癥狀的臨床療效，并加強出院后隨訪，為中藥復方治療聲帶息肉術后患者提供更科學的循證依據。