困在時間里的阿爾茨海默病

游星

2021年，一部以老年癡呆患者的精神世界為主題的電影《困在時間里的父親》在全球斬獲絕佳口碑，使得阿爾茨海默病一度成為公眾關(guān)注的熱門話題。目前全球罹患阿爾茨海默病的患者約為5000萬人，然而人類對抗這種疾病的手段卻十分有限，與一百多年前這種病癥剛被發(fā)現(xiàn)時相比幾乎停滯不前。阿爾茨海默病患者眼中的世界是什么樣的，這種病癥有著怎樣的發(fā)展歷程，它緣何會成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“死角”？在“永恒孤獨”的阿爾茨海默病面前，我們又能做些什么呢？

1901年，德國的神經(jīng)科醫(yī)師及精神病理專家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在法蘭克福精神病院里遇到了他行醫(yī)生涯中最特殊的一位病人——澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）。這位狄特女士短期記憶喪失，不能辨識方向，心智混亂，認(rèn)知失常，情緒波動劇烈，行為模式古怪。狄特女士死后，醫(yī)生在解剖中發(fā)現(xiàn)她大腦內(nèi)部存在老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。1906年，阿爾茨海默醫(yī)生在一場醫(yī)學(xué)交流會議上提出了他的新發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為腦部的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)是引發(fā)病癥的主要因素。然而他的演講反響寥寥，因為那個年代人均壽命較短，罹患這種病癥的人極為少見，大多數(shù)與會者都將這種癥狀當(dāng)作是衰老自然引發(fā)的健忘與遲鈍。一百多年后，隨著人口壽命的增長，以這位醫(yī)生名字命名的這種病癥已經(jīng)成為全世界除非正常死亡之外的六大主要死因之一。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，全球大約有5000萬人口罹患阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，簡稱AD），到2030年這個數(shù)字預(yù)估還要翻一番。按照國際阿爾茨海默病協(xié)會的報告，每過3秒鐘，全球就會增加一名新的阿爾茨海默病患。

距離阿爾茨海默病初次被提出已經(jīng)過去了一百多年，這種病癥席卷全球的過程恰似一部疾病版本的《百年孤獨》。很長一段時間內(nèi)，阿爾茨海默病都和其他精神疾病相混淆，或者被認(rèn)為是衰老所帶來的自然后果。一直到20世紀(jì)后半葉，隨著腦科學(xué)領(lǐng)域的急速發(fā)展，這種疾病才漸漸為人所熟識，并被單獨列出。根據(jù)WHO的統(tǒng)計，排除意外傷害致死之外，阿爾茨海默病已經(jīng)成為和缺血性心臟病、中風(fēng)、慢性阻塞性肺病、下呼吸道感染、呼吸道癌和糖尿病并列的全球六大主要死因。英國前首相“鐵娘子”撒切爾夫人、美國前總統(tǒng)里根、“信息論之父”香農(nóng)、“光纖之父”高琨等人都曾飽受阿爾茨海默病的折磨。

根據(jù)病理學(xué)上的定義，阿爾茨海默病是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于60歲以上人群，因此以前也多稱之為“老年癡呆”。然而隨著早發(fā)性阿爾茨海默病病例的增多，這種疾病呈現(xiàn)出散發(fā)性、年輕化的趨勢，“老年癡呆”這一名稱如今不再常常被提起。阿爾茨海默病的表現(xiàn)包括：記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙、人格和行為改變等等。

當(dāng)今醫(yī)學(xué)界將阿爾茨海默病的病程進展劃分為七個階段。第一個階段里，患者通常沒有明顯病癥表現(xiàn)，只有PET影像掃描可能發(fā)現(xiàn)異常;第二個階段，患者的記憶能力下降，行為遲鈍，忘性越來越大;第三個階段，病患記憶出現(xiàn)紊亂，健忘癥狀越發(fā)明顯，難以制定計劃與組織行動，對現(xiàn)實生活造成一定影響;第四個階段，患者逐漸記不清生活細(xì)節(jié)，常常忘記自己是否吃過飯、喝過水，開始叫錯身邊人的名字，但這一階段大部分患者的生活尚能自理;第五個階段，病程進展到中期，病患會失去生活自理能力，需要家屬進行陪護;第六個階段，患者腦內(nèi)的神經(jīng)元大量死亡，行為和人格開始發(fā)展變化，身邊人會明顯感受到患者像是“換了一個人”，原本和藹溫柔的他們可能會變得非常暴躁、粗魯、偏執(zhí);最后一個階段，病患會完全失去自理能力，喪失記憶與辨識他人的能力，分不清親人、愛人和陌生人，徹底被困在一個孤獨冰冷的精神世界里，他們甚至連口渴的意識都無法感受，有大量患者直接死于脫水。

電影《困在時間里的父親》劇照

阿爾茨海默病病患的世界是一個永恒孤獨的封閉房間，他們在患病的中后期可能會喪失大部分記憶，外表看起來無知無覺，然而他們的精神世界卻像《盜夢空間》里那樣糾結(jié)纏繞，永遠(yuǎn)不知道盡頭在哪里。電影《困在時間里的父親》就用懸疑加恐怖的手法來表現(xiàn)罹患阿爾茨海默病的男主角充滿驚疑、猶豫、孤獨、偏執(zhí)和妄想的內(nèi)心世界?！栋倌旯陋殹返淖髡呒游鱽啞ゑR爾克斯正是出自一個患有遺傳性阿爾茨海默病的家族，他用魔幻現(xiàn)實的筆觸寫出了一百年來七代人的虛妄、放誕與癲狂，而他本人在晚年也飽受這一疾病的困擾。英國作家特里·普拉切特在《特里·普拉切特：選擇死亡》中也袒露出他對于患上阿爾茨海默病后逐漸喪失寫作能力的人生的失望，他形容患病的感受：“阿爾茨海默病就像是在公園散步，只不過我的公園老在變?！?/p>

健康人的神經(jīng)元細(xì)胞（左）和阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元細(xì)胞（右）圖/ 視覺中國

當(dāng)今世界幾大主流致死因素之中，阿爾茨海默病是唯一極難預(yù)防、極難治愈甚至減緩惡化的病癥，也是人類少數(shù)幾種完全束手無策的疾病之一，因此也被稱為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“死角”。人們可能在生活中聽說過癌癥康復(fù)者或者中風(fēng)康復(fù)者，但從未聽說過有阿爾茨海默病康復(fù)者。如果那位狄特女士生活在我們這個時代，我們能為她做的治療與看護可能并不比一百多年前的有效多少。

我們對阿爾茨海默病的了解要遠(yuǎn)比對其他病癥更貧乏。究其原因，首先是人們對阿爾茨海默病的認(rèn)知存在相當(dāng)多的誤區(qū)。在過去很長一段時間內(nèi)，就連科學(xué)家和醫(yī)生們也認(rèn)為衰老是引發(fā)阿爾茨海默病的主要原因，年齡增大時，患病概率會急劇提高，85歲以上的老人患病的概率高達二分之一，因此人們相信這種疾病是一種衰老和腦部衰竭導(dǎo)致的自然現(xiàn)象。阿茨海默癥的發(fā)病呈現(xiàn)出極為隨機與偶然的狀態(tài)，除了年齡因素之外，它跟種族、性別、職業(yè)等等都很難找出令人信服的因果關(guān)系，大約只有1%到5%的病患可以找到細(xì)微的基因差距，絕大多數(shù)患者都是偶發(fā)性阿爾茨海默病。然而越來越多的研究表明，阿爾茨海默病絕不是單純的器官衰老所導(dǎo)致的。

阿爾茨海默病患者的腦切片與正常人的腦切片存在極大的不同，前者腦部明顯存在器質(zhì)性病變，而非正常衰老所導(dǎo)致的萎縮。然而阿爾茨海默病的發(fā)病機理仍然尚未明確，目前科學(xué)界提出的致病假說多達數(shù)十種，從早期的頭部外傷、病毒感染、甲狀腺病、受教育程度低下到后來的糖尿病、高血壓、抑郁癥、社會隔離、缺乏鍛煉，再到精神壓力、空氣污染、阻塞性睡眠暫停等等，并沒有統(tǒng)一的定論。

目前主流的研究方向是通過腦神經(jīng)科學(xué)和基因技術(shù)來剖析其發(fā)病機制，試圖找出治療方案。通過對比健康人與阿爾茨海默病患者的腦部切片可以發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病病患的腦部發(fā)生了急劇萎縮，大量神經(jīng)元細(xì)胞死亡造成腦部空洞，神經(jīng)元周圍有淀粉樣斑塊，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部有神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前較為公認(rèn)的說法是細(xì)胞外淀粉樣沉淀是致病的主要原因之一。這種淀粉樣斑塊是由β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白錯誤折疊、聚集所導(dǎo)致的。在患者體內(nèi)，原本應(yīng)該正常表達的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白發(fā)生了結(jié)構(gòu)上的錯誤，聚集沉淀在了神經(jīng)元細(xì)胞的周圍，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞與突觸大量死亡，在顯影里能觀察到腦部的萎縮與空洞便是這個原因。蛋白質(zhì)構(gòu)象病現(xiàn)在仍然是醫(yī)學(xué)界最難攻克的問題之一，究竟是哪一步過程中出現(xiàn)了蛋白折疊錯誤難以判斷，要抑制這一聚集的過程更是難上加難。另外，從基因?qū)W的研究來看，有直接證據(jù)可以證明早老基因PSEN1與PSEN2是導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病的主要因素，而大部分患者都沒有攜帶這些基因，屬于偶發(fā)性阿爾茨海默病患者。APOE基因的病變也被懷疑是誘發(fā)阿爾茨海默病的危險因素。

其次，人們?nèi)狈@一病癥的重視，投入在阿爾茨海默病研究上的資源要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對癌癥研究的投入，例如美國在癌癥研究上的投入是阿爾茨海默病的10倍。盡管阿爾茨海默病消耗的醫(yī)療資源實際上高于癌癥，阿爾茨海默病病程十分漫長，從數(shù)年到數(shù)十年不等，用于照顧阿爾茨海默病患者的費用要超過死亡率排名在該病之前的癌癥、中風(fēng)與心腦血管疾病的總和，而從長遠(yuǎn)來看，它造成的死亡總數(shù)與癌癥相若。在美國，治療照料阿爾茨海默病患者的花費每年在2000億美元以上，每5美元的醫(yī)療保險里就有1美元要花在阿爾茨海默病上，是毫無疑問花費最為昂貴的疾病。隨著嬰兒潮一代大量人口的衰老與人力成本的提高，將來這個數(shù)字將會變得更為龐大。預(yù)計到2050年，這一成本總額將會是今天的5倍。

最后，由于發(fā)病機制過于隱匿，診斷標(biāo)準(zhǔn)不夠明確，醫(yī)藥公司們對阿爾茨海默病相關(guān)藥物的開發(fā)陷入瓶頸。強生、輝瑞、羅氏等制藥公司都投入了相當(dāng)多的資源進行相關(guān)藥物的研究，最后卻無功而返，宣布放棄。

我國記錄在案的阿爾茨海默病患者約為1500萬人，考慮到需要盡陪護照顧責(zé)任的醫(yī)護與親友數(shù)量，阿爾茨海默病實際上波及的人群是極為廣泛的，而這種病癥對于醫(yī)療和社會資源的占據(jù)也遠(yuǎn)超其他疾病。隨著我國進入人口老齡化社會，潛在患病人群基數(shù)龐大，阿爾茨海默病勢必會成為嚴(yán)峻的社會問題。總而言之，增加對阿爾茨海默病的研究投入，提高民眾對這一疾病的認(rèn)知，培養(yǎng)預(yù)防與正確看護的意識至關(guān)重要。

圖/ 視覺中國

阿爾茨海默病病程的第三階段是治療的黃金窗口期，目前人們針對阿爾茨海默病患者能做的大部分是和緩醫(yī)療，包括心理治療和醫(yī)療看護，試圖延緩惡化進程。少數(shù)配合治療的藥物主要維持患者精神狀態(tài)的穩(wěn)定，而非針對性的靶向藥物。該病研究領(lǐng)域的前沿當(dāng)前關(guān)注的是如何利用特定的酶來順利轉(zhuǎn)化產(chǎn)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)，或者是用某些方法來清潔這些“染病”的細(xì)胞，這些研究有的進入了轉(zhuǎn)基因動物實驗階段，而對大部分尚未患病的健康人來說，主要能做的仍是預(yù)防。雖然并沒有完全針對AD的預(yù)防方法，但有一些危險因素與生活方式是我們應(yīng)當(dāng)避免的。一言以蔽之，就是在養(yǎng)生的基礎(chǔ)上多動腦，從飲食習(xí)慣、運動習(xí)慣、心理健康等方面盡量減少發(fā)病的可能。

抽煙和飲酒是阿爾茨海默病顯著的危險因子，戒煙戒酒是全球醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的預(yù)防疾病的鐵律。先天免疫系統(tǒng)的發(fā)炎，包括長期的口腔疾病和過敏也有可能造成阿爾茨海默病，最好盡早治療。一些英國和美國的追蹤研究表明，高血壓、高血糖、高血脂和心腦血管疾病等也極有可能是阿爾茨海默病的誘因，尤其是“三高”的發(fā)病年齡越輕，后來罹患阿爾茨海默病的概率就越高。減油減鹽、少吃加工肉類、多吃含膽酰和類黃酮的食物或許有助于減少患病概率。鍛煉也是一項重要的預(yù)防措施，2019年一篇發(fā)表于《柳葉刀公共衛(wèi)生（The Lancet Public Health）》的研究基于對3萬多人近30年的數(shù)據(jù)追蹤，證實了通過鍛煉改善身體素質(zhì)對于阿爾茨海默病預(yù)防的重要性。關(guān)注心理健康同樣重要，抑郁、麻木、長期孤獨感以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙都被指出或許與阿爾茨海默病相關(guān)，培養(yǎng)適當(dāng)動腦的愛好或從事相關(guān)職業(yè)，在生活中嘗試投入更多激情，保持心態(tài)的平和能降低罹患阿爾茨海默病的概率，或者延緩其病程的進展與惡化。