桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片預(yù)防血瘀型子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察※

單錦霞 鄭艷莉△ 郭正剛 韓煜雯 葛鳳琴

(1.江蘇省南通市第一人民醫(yī)院婦科，江蘇 南通 226001；2.江蘇省南通市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇 南通 226001)

子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜局部過度增生所形成的贅生物，臨床可導(dǎo)致陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)異常、不孕等，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)能去除病灶，療效明確，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)33.33%～52.00%[1-2]。子宮內(nèi)膜息肉屬中醫(yī)學(xué)“崩漏”“癥瘕”等范疇，血瘀是其主要病機(jī)，治當(dāng)“活血化瘀，消癥散結(jié)”。桂枝茯苓丸出自張仲景《金匱要略》，用于治療子宮內(nèi)膜息肉療效肯定[3]，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。相關(guān)研究表明，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病原因復(fù)雜，可能與局部內(nèi)膜炎癥浸潤、雌孕激素代謝紊亂有關(guān)[4-5]。2019年3月至2021年3月，我們采用桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片治療血瘀型子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者30例，并與桂枝茯苓丸加味治療30例、地屈孕酮片治療30例對照，觀察療效及對中醫(yī)證候評分、血清炎癥因子、性激素、復(fù)發(fā)率的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為我院中醫(yī)科門診血瘀型子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組30例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦科學(xué)》[6]及《婦科內(nèi)鏡學(xué)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為子宮內(nèi)膜息肉。

1.2.2 中醫(yī)辨證診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]辨證為血瘀型。主癥：經(jīng)期長，或量多，或淋漓不盡；癥積；經(jīng)色黯或質(zhì)稠，有血塊。次癥：經(jīng)期小腹痛，腰痠，肌膚甲錯，口干不欲飲，倦怠乏力。舌脈：舌質(zhì)淡黯或瘀斑，脈沉細(xì)或細(xì)澀、弦。符合3項主癥，或2項主癥+2項次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合子宮內(nèi)膜息肉西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～50歲，均為已婚未絕經(jīng)女性；有明確手術(shù)指征，且行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)者；治療前3個月未服用相關(guān)藥物治療者；患者均對本研究知情同意，簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；3個月內(nèi)有生育要求者；合并自身免疫性疾病或造血系統(tǒng)疾病者；對本研究藥物過敏者。

1.2.5 退出標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后服用其他藥物補(bǔ)充治療者；中途退出或未按規(guī)定用藥者。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組 予地屈孕酮片(荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.，進(jìn)口藥品注冊證號H20130110)10 mg，每日1次口服。于術(shù)后及月經(jīng)周期第14天開始口服，連服14 d。

1.3.2 中藥組 予桂枝茯苓丸加味治療。藥物組成：桂枝10 g，茯苓20 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，雞內(nèi)金10 g，僵蠶10 g，煅牡蠣20 g，烏梅10 g，白術(shù)15 g，菟絲子10 g，續(xù)斷10 g，炙甘草6 g。加減：腎虛腰膝痠軟者，加桑寄生、巴戟天各10 g；氣虛疲倦乏力者，加黃芪、黨參各10 g；血瘀痛經(jīng)嚴(yán)重者，加三七10 g、生蒲黃6 g；濕熱重白帶量多者，加毛冬青、敗醬草各10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服，于術(shù)后及月經(jīng)周期第14天開始口服，連服14 d。

1.3.3 聯(lián)合組 予桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片治療，方法同上。

1.3.4 療程 3組均治療3個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，2組治療前后統(tǒng)計各項中醫(yī)證候評分，各項證候按照無、輕、中、重程度，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。

1.4.2 實驗室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清雌二醇(E2)、孕酮(P)水平。

1.4.3 復(fù)發(fā)情況 隨訪6個月，采用陰道超聲檢察復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，以療效指數(shù)判斷療效，療效指數(shù)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。痊愈：月經(jīng)正常，息肉無復(fù)發(fā)，療效指數(shù)≥90%；顯效：月經(jīng)周期、經(jīng)期恢復(fù)正常，息肉無復(fù)發(fā)，70%≤療效指數(shù)<90%；有效：月經(jīng)周期、經(jīng)期明顯改善，息肉無復(fù)發(fā)，療效指數(shù)30%≤療效指數(shù)<70%；無效：月經(jīng)情況無好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)<30%。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后中醫(yī)證候評分比較 3組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，聯(lián)合組治療后各項主癥評分、經(jīng)期小腹痛評分及總分均低于西藥組、中藥組(P<0.05)，中藥組治療后各項主癥評分、經(jīng)期小腹痛評分及總分均低于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.2 3組治療前后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比較 3組治療后血清IL-4水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后IL-4水平均高于中藥組、西藥組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于中藥組、西藥組(P<0.05)，中藥組治療后IL-4水平高于西藥組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于西藥組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比較

2.3 3組治療前后血清E2、P水平比較 3組治療后血清E2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，P水平均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后E2水平均低于中藥組、西藥組(P<0.05)，P水平均高于中藥組、西藥組(P<0.05)，中藥組治療后E2水平低于西藥組(P<0.05)，P水平高于西藥組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后血清E2、P水平比較

2.4 3組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率93.33%(28/30)，中藥組總有效率86.67%(26/30)，西藥組總有效率73.33%(22/30)，聯(lián)合組總有效率高于西藥組(P<0.05)。聯(lián)合組與中藥組、中藥組與西藥組總有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組臨床療效比較 例

2.5 3組復(fù)發(fā)率比較 隨訪6個月，聯(lián)合組復(fù)發(fā)1例(1/30，3.33%)，中藥組復(fù)發(fā)2例(2/30，6.67%)，西藥組復(fù)發(fā)7例(7/30，23.33%)。聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于西藥組(P<0.05)，聯(lián)合組與中藥組、中藥組與西藥組復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是常見婦科疾病，發(fā)病率25%左右，且近年呈逐年上升的趨勢[10]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除能有效切除息肉組織，但并未徹底根除息肉產(chǎn)生的病根，如何預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床研究的焦點。西醫(yī)多采用地屈孕酮片等孕激素輔助治療，可抑制子宮內(nèi)膜異常增生，促進(jìn)息肉轉(zhuǎn)化和排出，但可能會誘發(fā)陰道不規(guī)則出血、體質(zhì)量增加等并發(fā)癥，且預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)效果并不十分理想。

子宮內(nèi)膜息肉屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過多”“經(jīng)期延長”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范疇，《金匱要略》中曰“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止”，《景岳全書》有“瘀血留滯作癥……留滯而積，而漸成癥矣”，《校注婦人良方》之“婦人腹中瘀血者……為積聚癥瘕矣”，子宮內(nèi)膜血瘀多因寒凝、氣滯所致，凡此種種，無不說明血瘀是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的主要病機(jī)，“活血化瘀，消癥散結(jié)”當(dāng)為治療根本大法[11]。桂枝茯苓丸加味由桂枝茯苓丸化裁而來，桂枝溫經(jīng)通脈，活血化瘀，茯苓健脾養(yǎng)心，布陽化陰，利濕祛痰，二者共為君藥。桃仁活血生新，化瘀消癥，牡丹皮除血分熱，祛瘀消癥，赤芍清熱涼血，散瘀止痛，三者共為臣藥。白術(shù)補(bǔ)腎健脾益氣，燥濕利水，雞內(nèi)金理氣化痰，化瘀消積，僵蠶熄風(fēng)止痙，化痰散結(jié)，煅牡蠣斂陰潛陽，化痰軟堅，烏梅滋液生津，斂肺固澀，菟絲子補(bǔ)益肝腎，調(diào)經(jīng)益血，續(xù)斷破瘀生新，七者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，當(dāng)為使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、消癥散結(jié)之功[12]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于西藥組(P<0.05)。聯(lián)合組中醫(yī)證候各項主癥評分、經(jīng)期小腹痛評分及總分均低于西藥組、中藥組(P<0.05)。聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于西藥組(P<0.05)。提示桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片能降低子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后患者復(fù)發(fā)率，改善中醫(yī)證候，提高療效。

子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病原因尚未完全闡明，但可以肯定的是與長期炎癥浸潤刺激有關(guān)，也有學(xué)者將子宮內(nèi)膜息肉視為炎性婦科疾病[13-14]。IL-4為一種抗炎細(xì)胞因子，IL-6為一種刺激超氧化物釋放的炎癥因子，TNF-α可通過介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等多種信號通路，調(diào)節(jié)免疫及炎性反應(yīng)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌與生長[15-16]?；A(chǔ)研究證實，桂枝、桃仁、茯苓、黃芪等均有調(diào)節(jié)免疫功能、拮抗炎性反應(yīng)的作用[17-18]。劉澤濱等[19]研究證實，桂枝茯苓丸可呈劑量性抑制子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠血清IL-6、IL-8水平。臨床研究表明，桂枝茯苓丸聯(lián)合達(dá)那唑能有效降低子宮內(nèi)膜異位癥患者血清IL-6、IL-8含量[20]。本研究結(jié)果顯示，3組治療后血清IL-4水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后IL-4水平均高于中藥組、西藥組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于中藥組、西藥組(P<0.05)，中藥組治療后IL-4水平高于西藥組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平均低于西藥組(P<0.05)。說明聯(lián)合組更能夠抑制子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者炎性狀態(tài)。

子宮內(nèi)膜息肉屬于子宮內(nèi)膜局部過度增生性病變，與內(nèi)膜局部雌孕激素代謝紊亂密切相關(guān)。E2促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，P促進(jìn)子宮內(nèi)膜周期性脫落，相關(guān)研究表明，子宮內(nèi)膜息肉患者血清E2水平異常升高，P含量明顯降低，且升高、降低程度與子宮內(nèi)膜息肉病變程度明顯相關(guān)[21-22]。調(diào)節(jié)血清E2、P水平平衡，可成為治療子宮內(nèi)膜息肉新的“靶點”。基礎(chǔ)研究表明，桂枝茯苓膠囊能夠調(diào)節(jié)血清雌孕激素(E2、P)水平，誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[23]。也有研究認(rèn)為，桂枝茯苓丸可改善神經(jīng)分泌系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜局部循環(huán)等途徑，調(diào)節(jié)子宮肌瘤或原發(fā)性痛經(jīng)患者血清雌孕激素水平[24-25]。蔣嬰等[26]以桂枝茯苓丸加減輔助治療子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者，結(jié)果顯示可上調(diào)子宮內(nèi)膜息肉孕激素受體(PR)表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，3組治療后血清E2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，P水平均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后E2水平均低于中藥組、西藥組(P<0.05)，P水平均高于中藥組、西藥組(P<0.05)，中藥組治療后E2水平低于西藥組(P<0.05)，P水平高于西藥組(P<0.05)。提示桂枝茯苓丸加味可改善子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者體內(nèi)雌孕激素水平，這也是桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片能夠預(yù)防復(fù)發(fā)的主要原因。

綜上所述，桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片治療血瘀型子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后患者可能通過抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)雌孕激素水平等途徑，達(dá)到提高臨床療效、預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。需要指出的是，本研究觀察時間較短，同時也缺乏桂枝茯苓丸加味聯(lián)合地屈孕酮片治療影響炎性因子、雌孕激素的可能作用機(jī)制的分析，需要后續(xù)進(jìn)一步開展研究。