芪歸八味飲聯(lián)合化療干預(yù)對(duì)乳腺癌術(shù)后氣血兩虛證患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響※

興 偉 宋易華 徐 曌 徐志峰 張欲翔 任伊寧

(1.河北省中醫(yī)院外一科，河北 石家莊 050011；2.河北省中醫(yī)院肛腸科，河北 石家莊 050011；3.河北省中醫(yī)院放射科，河北 石家莊 050011)

乳腺癌即發(fā)生于乳腺組織的惡性腫瘤，是女性臨床最常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式和生活環(huán)境的不斷改變，乳腺癌的發(fā)病率逐年增加，且呈現(xiàn)出年輕化的態(tài)勢，已對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1-2]。目前，乳腺癌的治療仍以手術(shù)為主，及時(shí)予以有效治療是延長患者生存期及提升生活質(zhì)量的重要保障[3]。然而手術(shù)切除病灶組織只是治療乳腺癌的第一步，手術(shù)治療后的5年內(nèi)仍為敏感期，存在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后開展內(nèi)分泌治療、放射治療及化學(xué)治療等是防止腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要措施。雖然各個(gè)方案均有確切的治療效果，但同時(shí)也存在較多的毒副作用，對(duì)術(shù)后患者的康復(fù)及后續(xù)治療帶來不良影響，故尋找術(shù)后適宜的治療方案，控制毒副作用的發(fā)生已成為臨床研究的重點(diǎn)[4]。目前，中醫(yī)學(xué)憑借其獨(dú)特的理論體系，安全性高的臨床特點(diǎn)，已在腫瘤術(shù)后患者的治療中得到廣泛應(yīng)用[5]。2017年7月至2018年12月，我們采用芪歸八味飲聯(lián)合化療治療乳腺癌術(shù)后氣血兩虛證患者35例，并與單純化療治療35例對(duì)照，觀察對(duì)中醫(yī)證候、生活質(zhì)量及免疫功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為河北省中醫(yī)院外一科住院治療的女性乳腺癌術(shù)后患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組35例，年齡30～66歲，平均(47.01±6.85)歲；病理分型[6]：原位癌8例，浸潤性小葉癌14例，浸潤性導(dǎo)管癌13例；臨床分期[6]：Ⅰ期10例，Ⅱ期14例，Ⅲ期7例，Ⅳ期4例。對(duì)照組35例，年齡29～65歲，平均(45.65±7.20)歲；病理分型：原位癌9例，浸潤性小葉癌12例，浸潤性導(dǎo)管癌14例；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期6例，Ⅳ期3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)》[6]中乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且所有患者術(shù)后病理檢查均證實(shí)為乳腺癌。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》[7]辨證為乳腺癌氣血兩虛證。主癥：神疲懶言，乏力氣短，活動(dòng)后加重，面白無華或萎黃；次癥：自汗，口唇、眼瞼淡白，月經(jīng)量少色淡、延期或閉經(jīng)。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細(xì)弱無力。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病理檢查證實(shí)為乳腺癌；預(yù)計(jì)生存期>90 d，Karnofsky評(píng)分(KPS)>60分；患者及其家屬均知曉本研究內(nèi)容，且主動(dòng)配合簽署知情同意書；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議通過。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性乳腺癌或合并其他惡性腫瘤者；男性乳腺癌患者；無法耐受化療者；合并有心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者；同時(shí)服用其他可能影響本研究結(jié)果的藥物者；未按規(guī)定用藥無法判斷療效，或資料不全影響療效判斷者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 術(shù)后予單純化療。第1天，予多西他賽注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041129)75 mg/m2，按其體表面積算出總量后，其中1支(20 mg)加入5%葡萄糖注射液100 mL，剩余量加入5%葡萄糖注射液500 mL，每日1次靜脈滴注；第1、8天，予注射用鹽酸吉西他濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093417)1000 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注。以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)化療6個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予芪歸八味飲治療。藥物組成：黃芪15 g，當(dāng)歸15 g，生地黃15 g，黨參15 g，王不留行10 g，茯苓15 g，黃精12 g，川芎9 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服。以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容評(píng)定，包括乏力、疼痛、便秘、口干、寐差、焦慮不安、手腳麻木、潮熱、出汗及肢體水腫，按無、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)，并分別記為0、2、4、6分。②比較2組治療前后機(jī)體功能狀態(tài)和體能狀況變化情況，功能狀態(tài)采用KPS[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用百分制，得分越高說明患者機(jī)體功能狀態(tài)越好；體能狀態(tài)評(píng)分采用美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用5分制，得分越低代表體能越好。③比較2組治療前后生活質(zhì)量變化情況，采用乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表(FACT-B)[11]進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括生理狀況、社會(huì)家庭情況、情感情況、功能狀況及附加關(guān)注5個(gè)方面，采用等級(jí)式條目設(shè)置，分為一點(diǎn)也不、有一點(diǎn)、有些、相當(dāng)、非常5個(gè)等級(jí)，分別評(píng)為0、1、2、3、4分,評(píng)分越高說明生活質(zhì)量越差。④比較2組治療前后免疫功能變化情況，患者治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用FACS Calibur流式細(xì)胞儀(美國BD公司)測定外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后KPS、ECOG PS比較 治療組治療前后KPS、ECOG PS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療后KPS較本組治療前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治療組治療后KPS高于對(duì)照組(P<0.05)，ECOG PS低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS、ECOG PS比較 分，

2.3 2組治療前后FACT-B評(píng)分比較 2組治療后FACT-B各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后FACT-B評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較 治療組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均較本組治療前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率僅次于宮頸癌，且其發(fā)病率呈逐漸增加趨勢，部分地區(qū)甚至已經(jīng)超越宮頸癌躍居第1位，已對(duì)患者的身心健康造成嚴(yán)重威脅和影響[12-13]。臨床上對(duì)于乳腺癌仍以早發(fā)現(xiàn)、早治療為原則，多采取以手術(shù)治療為主的綜合措施，雖然隨著技術(shù)的發(fā)展相關(guān)治療方案也在不斷優(yōu)化和改進(jìn)，但患者的遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量并未得到明顯改善[14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腫瘤的發(fā)生與患者身體的免疫功能狀態(tài)密切相關(guān),由于腫瘤本身及手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫功能抑制而發(fā)生免疫逃逸，使逃逸的癌細(xì)胞不能被識(shí)別殺傷，是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要原因[15]。乳腺癌術(shù)后化療是防止復(fù)發(fā)、提高患者生存率的重要措施，但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)影響患者的免疫功能，故化療同時(shí)結(jié)合扶正中藥顯得尤為重要。

中醫(yī)學(xué)并無乳腺癌的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇?！吨夂髠浼狈健分杏涊d“癰結(jié)腫堅(jiān)如石,或如大核,色不變,或作石癰不消”“若發(fā)腫至堅(jiān)如石,名曰石癰”。竇漢卿《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書》言：“陰極陽衰,血無陽安能散,致血滲入心經(jīng)而生乳巖。”認(rèn)為其基本病機(jī)是正虛邪實(shí)。《醫(yī)宗必讀·積聚》言：“積之成者,正氣不足,而后邪氣踞之。”乳腺癌手術(shù)治療后更是耗血傷陰，正氣受挫,造成氣血兩虛，氣虛不能推動(dòng)血行，血液瘀滯，氣機(jī)被阻，水濕內(nèi)停，瘀阻絡(luò)脈，水走皮下，而出現(xiàn)疼痛、肢體水腫等癥；血虛不能濡養(yǎng)肢體百骸，心神失養(yǎng)，繼而出現(xiàn)乏力、手腳麻木、焦慮不安等癥。同時(shí)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療藥物藥性峻烈，乃熱毒之品，經(jīng)化療藥物治療后熱毒過盛，易耗氣傷陰，灼傷陰液，津液受損，而出現(xiàn)口干、便秘、納差、潮熱、出汗等癥。故乳腺癌術(shù)后治療當(dāng)以益氣扶正、養(yǎng)血活血為主，兼以滋陰清熱、理氣止痛。芪歸八味飲方中黃芪健脾益氣，補(bǔ)氣固表；當(dāng)歸補(bǔ)血和血；生地黃涼血補(bǔ)血，滋陰清熱；黨參健脾益肺，補(bǔ)中益氣；王不留行活血通經(jīng)，消腫止痛；茯苓健脾益氣，利水消腫；黃精補(bǔ)脾益氣，滋腎潤肺；川芎行氣解郁，活血止痛。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)血之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有明顯的抗腫瘤作用，可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、清除自由基等機(jī)制起到抗腫瘤作用[16]；當(dāng)歸可通過影響腫瘤細(xì)胞膜代謝、細(xì)胞信號(hào)通路和細(xì)胞端粒酶活性等途徑來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]；生地黃的有效成分梓醇是一種耐熱DNA聚合酶抑制劑，能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長增殖，并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]；黨參能通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖、提高抗體效價(jià)、增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬能力、影響補(bǔ)體系統(tǒng)等多途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[19]；王不留行總皂苷通過抑制腫瘤新生血管，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[20]；黃精多糖對(duì)Heps、Eac瘤株有明顯抗腫瘤作用[21]；川芎中的川芎嗪可以誘導(dǎo)人癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，抑制腫瘤血管生成[22]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。說明聯(lián)合芪歸八味飲治療可改善乳腺癌術(shù)后氣血兩虛證患者中醫(yī)證候。治療組治療前后KPS、ECOG PS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療后KPS較本組治療前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治療組治療后KPS高于對(duì)照組(P<0.05)，ECOG PS低于對(duì)照組(P<0.05)。說明聯(lián)合芪歸八味飲治療可減輕化療藥物的毒副作用，更好地穩(wěn)定患者機(jī)體的功能狀態(tài)和體能狀態(tài)。治療組治療后FACT-B生理狀況、社會(huì)家庭情況、情感情況、功能狀況及附加關(guān)注評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。說明聯(lián)合芪歸八味飲治療可以明顯提高患者的生活質(zhì)量。

NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞是機(jī)體發(fā)揮細(xì)胞免疫功能的主要細(xì)胞，也是抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫監(jiān)視的主要功能細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤免疫作用的是CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，正常狀況下CD4+/CD8+處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài),但在腫瘤的發(fā)展生長過程中,癌細(xì)胞可分泌合成一些特殊的細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)抑制性T淋巴細(xì)胞CD8+的產(chǎn)生,減少輔助性T淋巴細(xì)胞CD4+的形成和成熟，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一定的免疫抑制[23]。有研究表明，乳腺癌患者CD4+/CD8+水平低于健康人，且CD4+/CD8+比值下降被認(rèn)為是疾病惡化和預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一[24-25]。NK細(xì)胞也是機(jī)體免疫防御的重要細(xì)胞，具有抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)等功效，其不需要抗原刺激就可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，并能合成和分泌多種細(xì)胞因子，是機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其水平變化對(duì)判斷乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有重要意義[26]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均較本組治療前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。說明芪歸八味飲可明顯保護(hù)乳腺癌術(shù)后化療患者的免疫功能。

綜上所述，芪歸八味飲聯(lián)合化療治療乳腺癌術(shù)后可明顯改善患者中醫(yī)證候，減輕化療藥物的毒副作用，穩(wěn)定患者的機(jī)體功能和體能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，改善免疫功能，具有顯著的減毒增效效應(yīng)。但本研究所取樣本量偏少，也未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪研究，有待將來進(jìn)一步深入研究，以證實(shí)芪歸八味飲對(duì)乳腺癌術(shù)后患者的遠(yuǎn)期療效。