加味柴胡疏肝散治療氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能和心肌能量代謝的影響

劉英杰 陳 東 孔 晶

(1．北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院CCU，北京 102209；2.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，北京 102209；3.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科，北京 102209)

穩(wěn)定性心絞痛是因冠狀動(dòng)脈狹窄所致心肌缺血缺氧引起的胸部陣發(fā)性疼痛或憋悶癥狀，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等綜合治療，旨在緩解心肌缺血癥狀，預(yù)防心血管事件發(fā)生，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣滯血瘀是穩(wěn)定性心絞痛主要證型，臨床主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶、呼吸困難、心悸、失眠等。肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，血行不暢，瘀阻心脈，治宜疏肝理氣,活血化瘀[2]。柴胡疏肝散出自明·葉文齡《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，主治肝氣郁滯之證，是治療氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛的代表方劑[3]。相關(guān)研究表明，冠心病心絞痛患者多伴血管內(nèi)皮功能受損，心肌能量代謝紊亂[4-5]，因此改善血管內(nèi)皮功能、心肌能量代謝是治療冠心病心絞痛的關(guān)鍵。2019年5月至2021年4月，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味柴胡疏肝散治療氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛55例，并與西醫(yī)常規(guī)治療55例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能和心肌能量代謝的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[6]中穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證型診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中心絞痛氣滯血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：胸痛胸悶，胸脅脹滿；次癥：心悸氣短，神倦乏力，心煩不寐，頭暈?zāi)垦?；舌脈：舌紫或黯紅，苔薄白或苔膩，脈澀或弦。符合2項(xiàng)主癥+1項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；加拿大心血管病學(xué)會(huì)(CCS)心絞痛分級(jí)[8]：Ⅰ～Ⅲ級(jí)；每周心絞痛發(fā)作≥2次；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者；既往服用影響本研究藥物吸收代謝者；體質(zhì)過(guò)敏或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

1.1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因自動(dòng)退出者；治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而中斷試驗(yàn)者；病歷資料缺失影響療效評(píng)估者。

1.2 一般資料 全部110例均為我院心內(nèi)科氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組55例，男30例，女25例；年齡47～74歲，平均(56.32±7.15)歲；病程5～12年，平均(7.14±1.23)年；CCS心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)14例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓21例，2型糖尿病9例，高脂血癥15例。對(duì)照組55例，男33例，女22例；年齡45～73歲，平均(54.75±7.20)歲；病程4～10年，平均(6.85±1.16)年；CCS心絞痛分級(jí)：Ⅰ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)11例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓16例，2型糖尿病5例，高脂血癥11例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153035)100 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)10 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991039)40 mg，每日1次口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044)47.5 mg，每日1次口服；鹽酸曲美他嗪片(湖北四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083596)20 mg，每日3次口服。心絞痛發(fā)作時(shí)，硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021022)0.5 mg舌下含服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味柴胡疏肝散治療。藥物組成：柴胡12 g，丹參15 g，炒酸棗仁15 g，葛根30 g，川芎15 g，白芍15 g，枳殼12 g，香附12 g，佛手12 g，陳皮10 g，郁金10 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分，2項(xiàng)主癥采用0、2、4、6評(píng)分，4項(xiàng)次癥采用0、1、2、3評(píng)分，總分0～24分，分值越高說(shuō)明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。②采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(7600型，日本日立公司)，放射免疫分析法檢測(cè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)，酶法檢測(cè)一氧化氮(NO)含量。試劑盒均購(gòu)自北京晶美生物科技有限公司。③參照文獻(xiàn)[9]計(jì)算心肌能量消耗=左室收縮末周向室壁應(yīng)力×射血時(shí)間×每搏輸出量×4.2×10-4。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清游離脂肪酸含量，試劑盒購(gòu)自北京晶美生物科技有限公司。

1.5 心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心絞痛輕度和中度癥狀消失或基本消失，較重度、重度癥狀基本消失或減輕到輕度、中度標(biāo)準(zhǔn)；改善：輕度疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間明顯減輕，中度、較重度、重度分別達(dá)到輕度、中度、較重度標(biāo)準(zhǔn)；基本無(wú)效：癥狀與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間均加重[10]?？傆行?(顯效例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 心電圖療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心電圖恢復(fù)至大致正?；蜻_(dá)正常心電圖；好轉(zhuǎn)：ST段降低，治療后回升0.05 mV但未達(dá)到正常水平，主要導(dǎo)聯(lián)倒置，T波改變變淺(達(dá)25%以上)，或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；無(wú)改變：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，主要導(dǎo)聯(lián)倒置，T波加深(達(dá)25%以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯[10]?？傆行?(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候總評(píng)分-治療后中醫(yī)證候總評(píng)分)/治療前中醫(yī)證候總評(píng)分×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：70%>療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：療效指數(shù)<30%[8]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例情況 治療組55例，中途退出1例；對(duì)照組55例，中途退出4例。最終治療組54例、對(duì)照組51例完成研究。

2.2 2組心絞痛療效比較 治療組總有效率94.44%(51/54)，對(duì)照組78.43%(40/51)，2組心絞痛總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組心絞痛療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 2組心絞痛療效比較 例(%)

2.3 2組心電圖療效比較 治療組總有效率88.89%(48/54)，對(duì)照組74.51%(38/51)，2組心電圖總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 2組心電圖療效比較 例(%)

2.4 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率92.59%(50/54)，對(duì)照組74.51%(38/51)，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候胸痛胸悶、胸脅脹滿、心悸氣短、神倦乏力、頭暈?zāi)垦?、心煩不寐評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組胸痛胸悶、胸脅脹滿、神倦乏力評(píng)分及總評(píng)分降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.6 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組治療后血清ET-1、TXB2水平均較本組治療前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清ET-1、TXB2水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.7 2組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較 2組治療后心肌能量消耗、血清游離脂肪酸含量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較

3 討論

穩(wěn)定性心絞痛是指誘發(fā)因素、發(fā)作頻率、疼痛閾值、持續(xù)時(shí)間和緩解方式等相對(duì)穩(wěn)定的一種心絞痛[7]。我國(guó)現(xiàn)有冠心病患者超過(guò)1100萬(wàn)，其中并發(fā)心絞痛高達(dá)41.61%[11]。對(duì)照組用藥均為臨床常規(guī)治療，治療主要目的在于緩解癥狀、控制疾病發(fā)作頻率、預(yù)防心肌梗死，長(zhǎng)期治療易誘發(fā)肝腎功能受損，且治療后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。中西醫(yī)結(jié)合已成為治療穩(wěn)定性心絞痛的主流方向，探討其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)機(jī)制是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

穩(wěn)定性心絞痛屬中醫(yī)學(xué)胸痹、心痹、卒心痛、厥心痛等范疇。隋·巢元方《諸病源候論》云“寒氣客于五臟六腑，因虛而發(fā)，上沖胸間，則為胸痹”?！吨T病源候論》云“思慮煩多則損心，心虛故邪乘之，邪積而不去，則時(shí)害飲食，心中愊愊如滿，蘊(yùn)蘊(yùn)而痛，是謂之心痹”。《金匱要略》云“陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛。所以然者，責(zé)其極虛也”。說(shuō)明胸痹、心痹與寒邪、正虛、情志有關(guān)?！妒?jì)總錄》云“中臟既虛，邪氣客之，痞而不散，宜通而塞”，說(shuō)明臟氣虧虛為穩(wěn)定性心絞痛發(fā)病之本，氣滯、寒凝、痰濁等邪實(shí)為發(fā)病的重要因素。氣滯血瘀型是穩(wěn)定性心絞痛常見(jiàn)類型，主要病機(jī)為肝失疏泄，氣機(jī)郁滯不通，導(dǎo)致血行不暢而瘀阻心脈，氣血失調(diào)是病機(jī)的核心，瘀阻心脈是發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，治以疏肝理氣為主，兼活血化瘀。

柴胡疏肝散為中醫(yī)疏肝理氣經(jīng)典方劑，以此加味組方而成加味柴胡疏肝散。方中柴胡性寒味苦辛，可疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣，為君藥。川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛；香附疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛，共為臣藥，助君藥疏肝理氣、活血化瘀之功。白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛；陳皮、枳殼理氣和中，行滯消脹；佛手疏肝理氣，燥濕化痰；葛根升提陽(yáng)氣；丹參活血祛瘀，養(yǎng)血安神；郁金活血止痛，行氣解郁；酸棗仁除煩止痛，養(yǎng)心安神，共為佐藥，助活血化瘀、柔肝止痛之效。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方“法隨證立，方從法出，方以藥成”，治療氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛“理明、法合、方對(duì)、藥當(dāng)”[12]。王麗等[13]研究認(rèn)為，柴胡疏肝散聯(lián)合單硝酸異山梨酯能提高穩(wěn)定性心絞痛患者心絞痛、中醫(yī)證候療效。本研究結(jié)果顯示，治療組心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，所得結(jié)論支持上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是誘發(fā)各類心血管疾病的首要原因，血管內(nèi)皮功能紊亂是造成動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素。NO、6-keto-PGF1α為血管舒張因子，具有舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、預(yù)防血小板聚集、改善微循環(huán)的作用[14]。TXB2、ET-1為血管收縮因子，具有收縮血管、加重血管內(nèi)膜損傷、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖的效果[15]。NO、6-keto-PGF1α、TXB2、ET-1代謝紊亂是穩(wěn)定性心絞痛的病理基礎(chǔ)，也是預(yù)防治療的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[16]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清ET-1、TXB2水平均較本組治療前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清ET-1、TXB2水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明加味柴胡疏肝散能促進(jìn)患者血管內(nèi)皮功能恢復(fù)。

心肌能量代謝與心絞痛發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，心臟處于缺血、缺氧狀態(tài)時(shí)，脂肪酸代謝為其主要能量供給來(lái)源，過(guò)量脂肪酸代謝產(chǎn)物—游離脂肪酸能刺激活性氮簇分泌，破壞氧化作用平衡狀態(tài)，損傷組織和細(xì)胞功能，導(dǎo)致心絞痛發(fā)生[17]。增加葡萄糖代謝、抑制脂肪酸氧化是治療穩(wěn)定性心絞痛的重要途徑[18-19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后心肌能量消耗、血清游離脂肪酸含量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，與李佳玲等[20]文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，說(shuō)明加味柴胡疏肝散能改善氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛患者心肌能量代謝。

綜上所述，加味柴胡疏肝散聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療氣滯血瘀型穩(wěn)定性心絞痛，能緩解患者中醫(yī)癥狀，提高臨床療效，可能與改善血管內(nèi)皮功能、心肌能量代謝等因素有關(guān)。但是本研究血管內(nèi)皮功能、心肌能量代謝指標(biāo)相對(duì)較少，且缺乏加味柴胡疏肝散影響血管內(nèi)皮功能、心肌能量代謝的可能作用機(jī)制分析，需在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。