活血通脈湯加減治療血脈瘀阻型下肢動脈硬化閉塞癥的臨床研究

李曉慶 黃天一

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院瘡瘍血管外科，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院周圍血管科，北京 100700)

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是指下肢動脈粥樣硬化改變引起的動脈栓塞、狹窄而導(dǎo)致肢體出現(xiàn)間歇性跛行、麻木和疼痛等一系列癥狀和體征，屬常見的周圍血管病變，中老年人多發(fā)[1-2]。疾病早期以肢體末端缺血癥狀為主，若缺血嚴重且未及時治療，則極易引起潰瘍、壞疽，進而導(dǎo)致患者殘障，甚至死亡[3]。但因其基礎(chǔ)發(fā)病機制尚未明確，且病情復(fù)雜、并發(fā)癥較多，故臨床針對ASO的治療尚無統(tǒng)一方案。西醫(yī)治療主要以抗血小板聚集、擴張血管為主，患者臨床癥狀在一定程度上得到改善，但長期使用不良反應(yīng)較大[4]。ASO屬中醫(yī)學(xué)“脫疽”“脈痹”范疇，主要病機為寒濕之邪侵襲入里，導(dǎo)致血脈瘀阻，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)所致。故臨床主要以活血化瘀、疏通脈道治療為主[5]。鑒于此，本研究將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院瘡瘍血管外科經(jīng)驗方活血通脈湯加減治療血脈瘀阻型ASO患者47例，并與貝前列素鈉片治療49例對照，觀察療效及對中醫(yī)證候評分、血管內(nèi)皮功能、足背動脈血液循環(huán)情況及血液流變學(xué)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院瘡瘍血管外科門診(19例)、住院(77例)治療的ASO患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組47例，男29例，女18例；年齡50～70歲，平均(63.15±2.29)歲；病程10～15年，平均(13.21±1.15)年；Fontaine分期[6]：Ⅰ期11例，Ⅱa期9例，Ⅱb期13例，Ⅲ期14例；病變部位：左下肢21例，右下肢17例，雙下肢9例；合并癥：2型糖尿病25例，原發(fā)性高血壓31例，高脂血癥14例，冠心病5例。對照組49例，男28例，女21例；年齡52～70歲，平均(62.99±2.34)歲；病程11～15年，平均(13.35±1.42)年；Fontaine分期：Ⅰ期14例，Ⅱa期13例，Ⅱb期10例，Ⅲ期12例；病變部位：左下肢25例，右下肢19例，雙下肢5例；合并癥：2型糖尿病26例，原發(fā)性高血壓28例，高脂血癥11例，冠心病4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[7]制定：下肢間歇性跛行、麻木、靜息痛、足部皮膚發(fā)紺；足背動脈搏動減弱或消失；靜息踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)<0.9，并經(jīng)多普勒超聲檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)外科學(xué)》[8]中血脈瘀阻型的辨證標準，主癥：下肢痠脹疼痛，步履艱難，足趾皮色黯紅或紫黯，肌膚甲錯，趺陽脈搏動減弱或消失；次癥：患肢趾甲增厚、變性，汗毛稀少，寐差。舌紫黯或有瘀斑，脈弦澀。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；②經(jīng)計算機斷層掃描血管造影(CTA)確診；③Fontaine分期屬于Ⅰ～Ⅲ期；④0.4≤ABI<0.9；⑤年齡50～70歲；⑥簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①病情嚴重，存在下肢壞疽、感染等需行手術(shù)治療者；②合并有脈管炎、雷諾病等其他缺血性疾病；③治療前1周有服用相關(guān)藥物治療者；④患有精神類疾病者；⑤患有嚴重心腦血管疾病或其他臟器重大疾病者；⑥不能配合完成研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)對癥治療，包括降糖、降脂、擴張血管、控制血壓、抗凝等。并予貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20083588)40 μg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予活血通脈湯加減治療。藥物組成：生黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，川牛膝15 g，玄參15 g，延胡索10 g，青皮10 g，陳皮10 g，川芎10 g，赤芍15 g，黨參10 g，雞血藤30 g，紅花10 g，桃仁10 g，水蛭3 g，鬼箭羽15 g，地龍15 g。濕重者，加澤瀉3 g、蒼術(shù)3 g；熱重者，加黃柏6 g、知母3 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療2個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制訂中醫(yī)證候評分標準。對間歇性跛行、肢體痠脹疼痛、肢體麻木、肌膚甲錯4項證候進行評分。間歇性跛行：行走≥1500 m無不適記0分，行走≥1000 m出現(xiàn)局部不適記2分，行走≥500 m出現(xiàn)不適記4分，行走≤100 m即出現(xiàn)不適記6分。肢體痠脹疼痛：正常記0分，活動量較大時出現(xiàn)肢體痠脹疼痛記2分，未進行任何活動但偶爾出現(xiàn)肢體痠脹疼痛記4分，持續(xù)性痠脹疼痛難忍記6分。肢體麻木：正常記0分，活動量較大時出現(xiàn)肢體麻木記2分，未進行任何活動但偶爾出現(xiàn)肢體麻木記4分，持續(xù)性肢體麻木記6分。肌膚甲錯：正常記0分，皮膚輕微干燥蒼白記2分，皮膚干燥，膚色微紫記4分，皮膚干燥粗糙如鱗，膚色紫黑記6分。評分越高，表示病情越重。于治療前后記錄2組中醫(yī)證候評分。

1.4.2 血管內(nèi)皮功能 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及一氧化氮(NO)水平。

1.4.3 血液流變學(xué) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用LBY-N7500A全自動血液流變儀(上海寰熙醫(yī)療器材有限公司)檢測患者血液流變學(xué)指標，包括血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及紅細胞聚集指數(shù)。

1.4.4 足背動脈血流情況 2組治療前后采用CX50彩色多普勒超聲檢測儀(荷蘭飛利浦公司)檢測2組患側(cè)足背動脈血管內(nèi)徑、收縮期峰值流速及血流量，超聲探頭頻率設(shè)置為8～11 MHz，早、中、晚各檢查1次，取檢查平均值，若為雙側(cè)患病，則取雙側(cè)檢查平均值。

1.5 療效標準 痊愈：主癥、次癥全部消失，中醫(yī)證候評分減少率≥90%；顯效：主癥、次癥明顯改善，中醫(yī)證候評分減少率≥70%，<90%；有效：主癥、次癥有所改善，中醫(yī)證候評分減少率≥30%，<70%；無效：主癥、次癥無改善甚至加重，中醫(yī)證候評分減少率<30%[9]。中醫(yī)證候評分減少率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率97.87%(46/47)，對照組總有效率83.67%(41/49)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后VEGF、NO及ET-1水平比較 2組治療后VEGF、ET-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，NO水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后VEGF、ET-1水平均低于對照組(P<0.05)，NO水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后VEGF、NO及ET-1水平比較

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標比較 2組治療后血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及紅細胞聚集指數(shù)均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血液流變學(xué)指標比較

2.5 2組治療前后足背動脈血流情況比較 2組治療后足背動脈血管內(nèi)徑、血流量均較本組治療前升高(P<0.05)，足背動脈峰值流速均降低(P<0.05)，且治療組治療后足背動脈血管內(nèi)徑、血流量均高于對照組(P<0.05)，足背動脈峰值流速低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后足背動脈血流情況比較

3 討論

隨著人口老齡化和膳食結(jié)構(gòu)的改變，ASO成為我國中老年人的常見疾病之一[10]。據(jù)統(tǒng)計，ASO發(fā)病率在13%左右，且隨年齡增長而出現(xiàn)升高趨勢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[11]。因ASO發(fā)生發(fā)展、癥狀輕重與多種因素相關(guān)且較為復(fù)雜，其發(fā)病原因仍未完全闡明。但較多研究者認為其發(fā)病機制主要與糖尿病、高血壓等因素導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷相關(guān)，故臨床治療多以改善肢體血液循環(huán)狀態(tài)、消除動脈斑塊為主[12]。貝前列素鈉片是治療ASO的常用藥物，能夠有效抑制鈣離子內(nèi)流和血栓素A2生成，從而發(fā)揮擴張血管和抗血小板聚集作用，進而改善患者肢體缺血、缺氧癥狀，但單獨用藥臨床療效與預(yù)期差距較大[13]。因此，如何更加高效治療ASO成為臨床研究的熱點。

ASO屬中醫(yī)學(xué)“脫疽”“脈痹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為，其發(fā)病多為內(nèi)因與外因相互作用的結(jié)果。內(nèi)因多為臟腑虛衰、陽氣不足、氣血虧虛等，而外因多為飲食不節(jié)、外感六淫等?！锻饪凭x》有云：“夫瘡疽丹腫之所生，皆由陰陽不調(diào)，榮衛(wèi)凝澀，氣血不流之所生也。”指出陰陽不調(diào)，氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)阻塞而易發(fā)為本病?！吨T病源候論》則指出：“疽者，五臟不調(diào)所生也。”而現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認為，ASO多因年老體衰，正氣不足而復(fù)感外邪，導(dǎo)致痰凝、血瘀而致病，氣血不通，經(jīng)脈凝滯，肢體失養(yǎng)而導(dǎo)致肢體麻木、疼痛。對于血脈瘀阻型ASO，以活血通絡(luò)治療為法?；钛}湯方中水蛭、生黃芪、黨參在補益營衛(wèi)之氣的同時促進氣血運行；鬼箭羽、當(dāng)歸、桃仁、紅花活血化瘀，行氣通絡(luò)；赤芍、雞血藤養(yǎng)血活血，散瘀止痛；延胡索、青皮、陳皮活血化瘀，理氣散結(jié)止痛；川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)；川芎引血下行，理氣活血；玄參清熱解毒，活血化瘀；地龍通絡(luò)除痹。諸藥合用，共奏活血化瘀、通絡(luò)止痛之功，血脈通暢，則諸癥皆除。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候評分均低于對照組(P<0.05)，且臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用活血通脈湯加減能夠提高臨床療效，緩解患者臨床不適癥狀。

血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，ASO患者存在明顯的內(nèi)皮功能障礙[14]。ET-1具有強烈收縮血管功能，在血管內(nèi)皮發(fā)生損傷過程中，內(nèi)皮細胞密度降低而產(chǎn)生大量ET-1，導(dǎo)致肢體出現(xiàn)缺血缺氧癥狀[15]。ET-1水平越高，表示肢體缺血缺氧癥狀越嚴重。NO具有舒張血管及內(nèi)皮保護功能，能夠改善局部缺血性病變，在內(nèi)皮損傷過程中其生成及釋放減少[16]。VEGF是一種促血管生長因子，也能發(fā)揮改善肢體局部缺血性病變的作用，ASO患者肢體出現(xiàn)缺血缺氧，機體VEGF水平會出現(xiàn)代償性升高[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后VEGF及ET-1水平均低于對照組(P<0.05)，NO水平高于對照組(P<0.05)。提示活血通脈湯加減能夠在一定程度上改善患者血管內(nèi)皮功能狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪具有擴張外周血管，改善血液循環(huán)的作用，并能緩解血管痙攣，促進側(cè)支循環(huán)的建立，同時拮抗氧自由基，減輕應(yīng)激反應(yīng)，促進血管內(nèi)皮細胞的修復(fù)[18]；川芎嗪具有抗血栓作用[19]；紅花能夠清除羥自由基及超氧陰離子自由基，抑制血小板黏附聚集，保護血管內(nèi)皮細胞的功能，并能促進組織細胞新陳代謝[20]。故諸藥共用，可促進血管內(nèi)皮細胞修復(fù)，改善血管內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及紅細胞聚集指數(shù)均低于對照組(P<0.05)。提示活血通脈湯加減能夠改善ASO患者血液流變學(xué)狀態(tài)。現(xiàn)代藥理研究顯示，水蛭、地龍能夠抑制血小板凝聚，改善血管微循環(huán)狀態(tài)，從而降低全血黏度和纖維蛋白原，改善血液流變學(xué)狀態(tài)[21-22]；雞血藤可擴張血管，降低血管阻力，增加血流量[23]；當(dāng)歸可改善貧血及抗血小板凝聚[24]。故全方配伍得當(dāng)，共奏活血化瘀之功，有效改善患者血液流變學(xué)指標。

血脈瘀阻型ASO發(fā)病原因主要在于機體脈絡(luò)瘀阻，血脈難行，表現(xiàn)為肢體麻木、足背動脈搏動減弱或消失。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后足背動脈的血管內(nèi)徑及血流量均高于對照組(P<0.05)，峰值流速低于對照組(P<0.05)。提示活血通脈湯加減能夠改善足背動脈血液循環(huán)，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。活血通脈湯中的活血化瘀類中藥能夠擴張血管，促進側(cè)支循環(huán)的開放，改善局部缺血區(qū)供血，同時具有抑制血小板黏附、聚集，增強纖溶活性，解除血液黏稠狀態(tài)作用，因此可有效改善患者足背動脈血液循環(huán)。

綜上所述，活血通脈湯加減能夠促進血脈瘀阻型ASO患者內(nèi)皮功能恢復(fù)，改善其血液流變學(xué)狀態(tài)及足背動脈血液循環(huán)，從而緩解患者臨床不適癥狀，明顯提高臨床療效。