紅花化瘀湯熏洗對(duì)氣滯血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)清理術(shù)術(shù)后患者血管相關(guān)生成因子的影響※

劉顏華 胡艷昭 崔麗紅 劉長利 于國勝

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科，河北 滄州 061003)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種常見的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，主要病理特征為膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變和繼發(fā)性關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬或活動(dòng)障礙[1]。關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)通過刨削滑膜、修整受損半月板、摘除游離體等操作，能明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。但關(guān)節(jié)清理術(shù)并不能阻斷KOA病理進(jìn)程，且術(shù)后易發(fā)生膝部腫脹、疼痛現(xiàn)象[2]。KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本為肝腎虧虛，標(biāo)為瘀血阻滯，手術(shù)也會(huì)加重瘀血程度。氣滯血瘀為KOA主要證型，治當(dāng)活血化瘀，疏經(jīng)通絡(luò)，補(bǔ)肝益腎[3]。紅花化瘀湯為我院自擬協(xié)定方，由紅花、透骨草等9味中藥組成，將其用于膝關(guān)節(jié)術(shù)后熏洗治療能起到開泄腠理、調(diào)節(jié)氣血的作用[4]。相關(guān)研究表明，KOA為滑膜炎癥浸潤性疾病，長期炎癥浸潤會(huì)導(dǎo)致軟骨或滑膜中血管增生，抑制血管增生就成為治療KOA的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[5-6]。前期我們已從血清炎癥因子、血液流變學(xué)角度分析紅花化瘀湯熏蒸(或熏洗)治療KOA患者的可能作用機(jī)制[4,7]，本研究我們采用紅花化瘀湯熏洗聯(lián)合關(guān)節(jié)清理術(shù)治療氣滯血瘀型KOA 58例，并與關(guān)節(jié)清理術(shù)治療58例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血管相關(guān)生長因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部116例均為2020年10月至2021年9月我院骨科住院治療的氣滯血瘀型KOA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組58例，男35例，女23例；年齡45～68歲，平均(56.45±7.12)歲；病程4個(gè)月～7年，平均(3.45±0.74)年；發(fā)病部位：左膝36例，右膝22例；Kellgren/Lawrence(K-L)分級(jí)[8]：Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)20例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓15例，冠心病12例，2型糖尿病10例。對(duì)照組58例，男38例，女20例；年齡46～64歲，平均(55.23±7.34)歲；病程3個(gè)月～6年，平均(3.26±0.82)年；發(fā)病部位：左膝34例，右膝24例；K-L分級(jí)：Ⅱ級(jí)40例，Ⅲ級(jí)18例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓12例，冠心病10例，糖尿病8例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[9]KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[10]中KOA氣滯血瘀型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：關(guān)節(jié)疼痛如刺或脹痛，休息疼痛不減，關(guān)節(jié)畏寒，屈伸不利；次癥：面色晦黯，腰膝痠軟，倦怠乏力。舌脈：舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，脈沉澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合KOA西醫(yī)診斷及氣滯血瘀型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；K-L分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，均為單膝；有明確的手術(shù)指征，且行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)者；告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬均簽署知情同意書；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；合并免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病者；患膝及周圍皮膚破損者。

1.2.5 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 因自身原因中途退出者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥中斷試驗(yàn)者；病歷資料不全影響療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予關(guān)節(jié)鏡下膝關(guān)節(jié)清理術(shù)。完善術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備，患者仰臥位，連續(xù)硬膜外麻醉。經(jīng)膝關(guān)節(jié)外側(cè)入路置入關(guān)節(jié)鏡，常規(guī)檢查膝關(guān)節(jié)，確定病變位置性質(zhì)和程度。仔細(xì)清理漂浮碎片，使用刨削、吸引、切除等方法處理增生骨滑膜和碎片，修整受損半月板，打磨增生骨贅，磨平軟骨脫落的骨面，于其表面鉆出微孔至少量滲血。使用0.9%氯化鈉注射液灌洗關(guān)節(jié)腔，術(shù)畢彈性繃帶包扎。術(shù)后予鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛、抗生素預(yù)防感染，注射用頭孢呋辛鈉(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065722)1.5 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日2次靜脈滴注，連續(xù)3 d。術(shù)后2 d行股四頭肌等長收縮功能鍛煉，術(shù)后3 d行膝關(guān)節(jié)屈伸訓(xùn)練，術(shù)后7 d拆線。并根據(jù)實(shí)際情況開展負(fù)重鍛煉，持續(xù)4周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上術(shù)后予紅花化瘀湯熏洗。藥物組成：紅花、丹參各15 g，透骨草、伸筋草、桑枝、防風(fēng)各10 g，莪術(shù)、三棱各9 g，花椒6 g。隨癥加減：畏寒怕冷者加附子10 g、干姜6 g；陰虛發(fā)熱者加秦艽9 g、黃柏10 g。每日1劑，加入3000 mL水煎煮。患者仰臥或俯臥于MD-99C型電腦熏蒸床(大連麥迪科技開發(fā)有限公司)上，暴露患肢置于熏藥窗，開機(jī)熏蒸，每次20 min，溫度控制在39～42 ℃每日2次，每劑藥用1 d。水溫降至不燙時(shí)，用藥汁濯洗患膝。連續(xù)4周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、關(guān)節(jié)功能及血管相關(guān)生長因子。

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[10]，對(duì)中醫(yī)證候關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畏寒、腰膝痠軟、倦怠乏力進(jìn)行評(píng)分，按照無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，分值越高，病情越嚴(yán)重。

1.4.2 關(guān)節(jié)功能 采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[11]，包括疼痛(5條目)、僵硬(2條目)和活動(dòng)功能(17條目)3個(gè)維度，每個(gè)條目采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，總分96分。分值越高，關(guān)節(jié)功能越差。

1.4.3 血管相關(guān)生長因子 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用7600全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]，以中醫(yī)證候、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，中醫(yī)證候及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率≥90%；顯效：關(guān)節(jié)功能明顯改善，90%>中醫(yī)證候及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率≥70%；有效：關(guān)節(jié)功能有所改善，70%>中醫(yī)證候及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率≥30%；無效：關(guān)節(jié)功能無變化甚至變差，中醫(yī)證候及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率<30%。中醫(yī)證候及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例情況 治療期間，治療組因依從性差自動(dòng)退出2例，實(shí)際完成56例；對(duì)照組因依從性差退出3例，因資料缺失剔除1例，實(shí)際完成54例。

2.2 2組療效比較 治療組總有效率91.07%(51/56)，對(duì)照組總有效率75.93%(41/54)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畏寒、腰膝痠軟評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 2組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 分，

2.5 2組治療前后血清VEGF、bFGF、TGF-β1比較 2組治療后血清VEGF、bFGF水平均較本組治療前降低(P<0.05)，血清TGF-β1水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后血清VEGF、bFGF水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，血清TGF-β1水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、bFGF、TGF-β1比較

3 討論

KOA是涉及到關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、關(guān)節(jié)周圍支持結(jié)構(gòu)等多個(gè)部位的復(fù)合性病變，病情復(fù)雜，治療難度較大[13]。對(duì)于保守治療失敗者，臨床多采用關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)治療，能夠直觀準(zhǔn)確地清除關(guān)節(jié)病變組織，有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度[14]。但關(guān)節(jié)清理術(shù)并不能阻斷KOA的惡性循環(huán)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉也只能暫時(shí)性補(bǔ)充內(nèi)源性透明質(zhì)酸的不足，無法從根本上逆轉(zhuǎn)KOA的病理進(jìn)程。且術(shù)后關(guān)節(jié)創(chuàng)傷會(huì)誘發(fā)不同程度的腫脹、炎性反應(yīng)，不利于術(shù)后早期活動(dòng)及關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[15]。

KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“筋痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇?！端貑枴らL刺節(jié)論》有云“病在骨，骨重不可舉，骨髓痠痛，寒氣至，名曰骨痹”“病在筋，筋攣節(jié)痛，不可以行，名曰筋痹”。明·王肯堂《證治準(zhǔn)繩》有云：“上下腿細(xì)，唯膝為大，形如鶴膝?！笨梢奒OA病位在筋骨。年老體衰，肝腎虧虛，則氣血不足，筋骨失養(yǎng)，瘀血內(nèi)阻。勞損外傷，傷及筋骨，則血瘀氣滯。風(fēng)寒濕邪侵襲，則痹阻經(jīng)脈，氣血瘀滯。關(guān)節(jié)清理術(shù)也會(huì)損傷筋脈，局部血液離經(jīng)妄行，瘀積肌肉、腠理而成瘀血。凡此種種，均說明氣滯血瘀是KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)術(shù)后患者重要的病理證候特征，通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀等為治療根本法則[16]。紅花化瘀湯方中紅花性溫，味辛，活血通經(jīng)，散瘀止痛；透骨草性溫，味辛，祛風(fēng)除濕，活血舒筋；伸筋草性溫，味辛，祛風(fēng)除濕，舒筋活絡(luò)，三者共為君藥，能疏通經(jīng)絡(luò)，活血化瘀。丹參性寒，味苦，涼血活血，祛瘀生新；三棱性平，味苦，破血祛瘀，行氣止痛；莪術(shù)性溫，味辛、苦，破血祛瘀，行氣止痛；花椒性溫，味辛，溫中健脾，理氣止痛；防風(fēng)性溫，味辛、甘，祛風(fēng)解表，勝濕止痛，五者共為臣藥，在行氣止痛的同時(shí)，可助君藥活血化瘀之功。桑枝性平，味苦，舒經(jīng)活絡(luò)，溫補(bǔ)肝腎，當(dāng)為佐藥。全方“法隨證立，方從法出”，治療氣滯血瘀型KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)后符合“理明、法合、方對(duì)、藥當(dāng)”的組方法度。諸藥合用，共奏舒經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，紅花主要提取物紅花黃色素可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-13表達(dá)、刺激TGF-β1分泌等途徑，促進(jìn)KOA模型大鼠軟骨修復(fù)[17]；透骨草主要提取物(黃酮、香豆素、萘醌)、伸筋草主要提取物(生物堿、三萜類)可通過激活軟骨蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)信號(hào)通路的途徑，保護(hù)KOA模型大鼠受損軟骨組織[18]。臨床研究也報(bào)道，中藥(含紅花、伸筋草等)離子導(dǎo)入能降低KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)后患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-13含量，提高TGF-β含量[19]。此外，中藥熏洗是中醫(yī)外治常用方法，集藥療、熱療、中藥離子滲透于一體，借助蒸汽熏蒸和藥汁濯洗，能促進(jìn)局部血液循環(huán)，達(dá)到開泄腠理、祛邪外出的目的[20]。

前期研究證實(shí)，紅花化瘀湯熏蒸能夠緩解關(guān)節(jié)鏡術(shù)后KOA患者腫脹程度，改善膝關(guān)節(jié)功能[7]。本研究結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畏寒、腰膝痠軟評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示紅花化瘀湯熏洗能改善氣滯血瘀型KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)術(shù)后患者中醫(yī)證候，提高膝關(guān)節(jié)功能，進(jìn)而提高療效。

關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和功能變化是KOA的重要病理機(jī)制，微血管侵入擴(kuò)張與軟骨退變、軟骨鈣化增厚明顯相關(guān)。微血管增生由眾多血管生成因子共同調(diào)節(jié)，VEGF、bFGF屬于促血管生成因子，可通過高表達(dá)刺激骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，誘導(dǎo)滑骨和軟骨連接處新生血管形成[21-22]。TGF-β1為一種具有多種生物活性的多肽生長因子，可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性、刺激基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子分泌等途徑，參與軟骨損傷修復(fù)過程[23]。相關(guān)研究表明，KOA患者血清或關(guān)節(jié)液中VEGF、bFGF含量明顯升高，TGF-β1含量明顯降低，且升高或降低程度與KOA病變程度明顯相關(guān)[24-25]。降低血清VEGF、bFGF含量，上調(diào)血清TGF-β1含量，是保障KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)后療效的關(guān)鍵，也是中醫(yī)輔助治療的“靶點(diǎn)”。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清VEGF、bFGF水平均較本組治療前降低(P<0.05)，血清TGF-β1水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后血清VEGF、bFGF水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，血清TGF-β1水平高于對(duì)照組(P<0.05)。與李志紅等[26]文獻(xiàn)報(bào)道相似，說明紅花化瘀湯熏洗能夠通過調(diào)節(jié)血清VEGF、bFGF、TGF-β1含量，達(dá)到抑制軟骨內(nèi)血管生成的目的。

綜上所述，紅花化瘀湯熏洗治療氣滯血瘀型KOA關(guān)節(jié)清理術(shù)術(shù)后患者療效確切，可通過降低血清VEGF和bFGF含量、提高血清TGF-β1含量等途徑，提高關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)治療效果。需要說明的是，本研究血管生長因子指標(biāo)相對(duì)較少，且未對(duì)關(guān)節(jié)液中VEGF、bFGF、TGF-β1進(jìn)行檢測(cè)分析，同時(shí)紅花化瘀湯熏洗如何影響VEGF、bFGF、TGF-β1水平均需要進(jìn)一步深入探討。