化濁解毒方治療激素依賴性亞急性甲狀腺炎濁毒內(nèi)蘊證臨床研究※

梅寒曉 戎士玲 朱浩維 黃仕喆

(1. 河北中醫(yī)學院2019級碩士研究生，河北 石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050011；3.河北中醫(yī)學院2020級碩士研究生，河北 石家莊 050091)

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis,SAT)臨床上常表現(xiàn)為甲狀腺區(qū)疼痛、腫大，甚或放射至耳部，且多伴有發(fā)熱、心動過速等癥狀[1]。西醫(yī)治療癥狀較輕者常用非甾體抗炎藥；重者則予以糖皮質(zhì)激素治療，雖大部分重癥患者可迅速緩解癥狀，但仍有少部分患者在減少或者停用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)病情反復，糖皮質(zhì)激素難以正常撤減，即產(chǎn)生激素依賴性[2]，臨床治療較為困難。近年來，中醫(yī)在治療SAT方面的優(yōu)勢不斷突顯，國醫(yī)大師李佃貴教授立足于中醫(yī)學傳統(tǒng)理論并結合大量臨床實踐，提出了“濁毒理論”， 并指導治療臨床多種疑難雜癥，療效顯著。本研究基于“濁毒理論”，采用化濁解毒方治療激素依賴性SAT濁毒內(nèi)蘊證30例，并與常規(guī)醋酸潑尼松片治療30例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年5月河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診激素依賴性SAT濁毒內(nèi)蘊證患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男9例，女21例；年齡25～58歲，平均(41.27±8.92)歲；病程3～6個月，平均(4.33±0.99)個月。對照組30例，男7例，女23例；年齡28～61歲，平均(40.87±9.22)歲；病程2～7個月，平均(4.17±1.26)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷：急性發(fā)病，發(fā)病前或發(fā)病時有發(fā)熱、咳嗽等癥狀；甲狀腺大，質(zhì)地偏硬；甲狀腺明顯觸痛或輕微疼痛；紅細胞沉降率(ESR)顯著增快，常超過50 mm/h；三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)升高，促甲狀腺激素(TSH)降低、131碘(131I)攝取率受抑制；甲狀腺彩色多普勒超聲檢查示：亞急性甲狀腺炎。以上滿足3條以上即可診斷為SAT。臨床確診為SAT，且經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療6～8周后，在停藥或減量時出現(xiàn)病情反復者，即可診斷為激素依賴性SAT[3]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]及《濁毒證充實中醫(yī)證候?qū)W》[5]辨證為濁毒內(nèi)蘊證。主癥：停用糖皮質(zhì)激素后發(fā)熱、頸前腫大或疼痛反復發(fā)作，面色晦黯，大便黏膩；次癥：消瘦，納差，嘔惡，煩躁，心悸，乏力，頭重；舌脈：舌質(zhì)紅或紫紅或紅絳，苔白膩或黃膩，脈弦滑數(shù)或細滑或沉細滑。符合2項及以上主癥+2項及以上次癥，結合舌脈即可辨證成立。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準者；年齡18～70歲；患者知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究經(jīng)申報并通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號：2018-科研-27)。

1.2.3 排除標準 對本研究所用藥物過敏者；嚴重的心腦血管系統(tǒng)疾病或肝、腎功能異常者；孕期或哺乳期婦女；有精神疾患不便納入臨床研究者；正在參加其他臨床試驗者。

1.2.4 剔除標準 未按規(guī)定服藥或中途退出者；治療期間就診于其他醫(yī)院，或病情復雜需住院治療者；治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應，難以耐受者；失訪或未按時復診者。

1.3 治療方法

1.3.1 日常調(diào)護方案 2組患者均清淡飲食，忌食煎炸、生冷、肥膩食物，忌飲酒、濃茶、咖啡；注意休息，減少不良刺激；保持情緒穩(wěn)定，提高患者對疾病的認識水平，使其配合治療，從而減少飲食、環(huán)境和情志因素對患者的不良刺激。

1.3.2 對照組 予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格5 mg/片)5 mg，每日1次口服。1周后停用，觀察患者有無發(fā)熱、甲狀腺疼痛等癥狀，若患者出現(xiàn)體溫>38.5 ℃或甲狀腺疼痛難以忍受等，復用醋酸潑尼松片5 mg，每日1次口服，繼續(xù)治療1周后，再次停用，并觀察患者癥狀，若仍有不適則重復上述方案，直至療程(4周)結束。

1.3.3 治療組 在對照組治療基礎上加化濁解毒方。藥物組成：夏枯草30 g，白花蛇舌草20 g，郁金12 g，牡丹皮12 g，桃仁10 g，蒲黃(包煎)12 g，醋五靈脂12 g，薏苡仁20 g，陳皮12 g，茯苓15 g，金銀花20 g，蒲公英15 g，甘草6 g。上述中藥均為廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的免煎顆粒劑，由河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中藥房調(diào)配。日1劑，分早、晚2次飯后沖服，療程4周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]，對中醫(yī)證候主癥、次癥按其嚴重程度均分為無、輕、中、重4級，其中主癥分別記為0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分。參照《濁毒證充實中醫(yī)證候?qū)W》[5]將舌苔、脈象按其嚴重程度分別記為0、1、2、3分。分別于治療前后填寫中醫(yī)證候評分表，并記錄比較2組中醫(yī)證候各項評分和總積分。

1.4.2 實驗室指標 分別于治療前后檢測2組ESR及甲狀腺功能指標TSH、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)水平。抽取患者空腹肘靜脈血，經(jīng)低速離心機(TD-5G，四川蜀科儀器有限公司)3500 r/min，離心10 min分離血清，-70 ℃冰箱保存待檢。采用魏氏法測定ESR水平，檢測儀器為全自動血沉壓積測試儀(ZC100，北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司)；采用電化學發(fā)光法測定甲狀腺功能指標，檢測儀器為全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(Cobas e602，羅氏公司)。正常參考值范圍：ESR 0～20 mm/h，TSH 0.27～4.20 μU/mL，F(xiàn)T33.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T412.00～22.00 pmol/L。

1.4.3 停用激素情況 分別于治療2周及4周時記錄2組停用激素的患者例數(shù)和總例數(shù)，并進行統(tǒng)計學比較。

1.4.4 復發(fā)率 所有患者均于停藥后1個月隨訪，觀察疾病復發(fā)情況。

1.4.5 安全性指標 對比2組患者治療前后肝、腎功能及血常規(guī)指標變化，并記錄不良反應發(fā)生情況(因發(fā)熱、甲狀腺疼痛、甲狀腺大等為停藥后正?，F(xiàn)象，故不納入不良反應事件)。

1.5 療效標準 痊愈：完全停用激素且未見復發(fā)，中醫(yī)證候積分減少≥95%，相關的理化檢查指標恢復正常；顯效：完全停用激素且未見復發(fā)，中醫(yī)證候積分減少≥70%，<95%，相關的理化檢查指標基本正常；有效：完全停用激素且未見復發(fā)，中醫(yī)證候積分減少≥30%，<70%，相關的理化檢查指標有所改善；無效：未能停用激素或停用激素后復發(fā)，中醫(yī)證候積分減少<30%，相關的理化檢查指標無改善[4]。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率70.00%(21/30)，對照組總有效率20.00%(6/30)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組高于對照組。見表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候各項評分及總積分比較 治療組治療后中醫(yī)證候各項評分及總積分均較本組治療前降低，且停激素后發(fā)熱、頸前腫大或疼痛反復發(fā)作、面色晦黯、大便黏膩、納差、乏力、頭重、舌苔、脈象評分及總積分均低于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組治療后停激素后發(fā)熱、頸前腫大或疼痛反復發(fā)作、面色晦黯、納差、煩躁、心悸、乏力、舌苔、脈象評分及總積分均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候各項評分及總積分比較 分，

2.3 2組治療前后ESR水平及甲狀腺功能比較 2組治療前后ESR水平及甲狀腺功能指標均未見明顯變化，比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均值均在正常值范圍內(nèi)。2組治療后ESR水平及甲狀腺功能指標組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ESR水平及甲狀腺功能比較

2.4 2組治療2周及4周時停用激素例數(shù)及總例數(shù)比較 治療2周及4周時，治療組停用激素例數(shù)及總例數(shù)均多于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療2周及4周時停用激素例數(shù)及總例數(shù)比較 例

2.5 2組停藥1個月復發(fā)率比較 治療組23例，停藥1個月復發(fā)率8.70%(2/23)；對照組11例，停藥1個月復發(fā)率45.45%(5/11)。2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

2.6 安全性分析 2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能等指標均未見異常。治療過程中，治療組1例患者出現(xiàn)輕度胃腸不適，不良反應發(fā)生率3.33%(1/30)；對照組8例患者出現(xiàn)激素相關性不良反應，其中胃腸不適4例，失眠2例，體質(zhì)量增加2例，不良反應發(fā)生率26.67%(8/30)。2組不良反應發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。2組不良反應均較輕，故未做特殊處理，自行緩解。

3 討論

SAT是較常見的甲狀腺疼痛疾病，整個病程約為6～12個月，有些病例反復加重，可持續(xù)數(shù)月至2年不等[3]。其發(fā)病機制目前尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學認為該病是由病毒感染及變態(tài)反應所致，上呼吸道感染通常被認為是SAT的主要環(huán)境致病因素[6-7]。臨床治療SAT常以對癥治療為主，以減輕炎癥，改善甲狀腺功能。醋酸潑尼松為臨床治療SAT的常用藥物，具有較強的抗炎作用，還可減少T淋巴細胞表達，抑制免疫反應，但極易在激素撤減過程中及停藥后復發(fā)[1,8]。SAT反復發(fā)作導致患者對激素形成依賴性，長期使用激素不但會引起肥胖、糖代謝異常、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍等副作用，還會導致患者煩躁和焦慮。在西醫(yī)基礎上聯(lián)合中藥治療SAT，不僅可有效改善患者的癥狀，降低不良反應，還具有降低復發(fā)率的優(yōu)勢[9]。

根據(jù)SAT的臨床特點，可將其歸屬于中醫(yī)學“癭病”“癭腫”等范疇[10]。中醫(yī)歷代醫(yī)家多認為SAT的病機多為外感六淫，氣滯血瘀，濕邪阻滯。我們立足于中醫(yī)學理論并結合臨床診療分析認為，激素依賴性SAT濁毒內(nèi)蘊證的病因一是因其平素脾虛或過食寒涼傷脾，加之飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，致使痰濕內(nèi)停；二是工作壓力大，脾虛多思，肝氣郁滯，氣滯血瘀，體內(nèi)痰濕、氣滯、血瘀久郁不解，郁而化熱，熱蘊成濁，濁蘊久聚而成濁毒。濁毒既指因各種原因?qū)е碌牟荒芗皶r排出而久積體內(nèi)的病理產(chǎn)物，又指對人體臟腑經(jīng)絡、氣血運行造成損害的一種致病因素[5]。濁毒黏滯，致病廣泛，且病程纏綿，若濁毒流注于頸前，則發(fā)為癭病、癭腫，且病情反復，纏綿難愈；濁毒熏蒸頭面，則見面垢晦濁，頭重；濁毒在胃，則見納差、嘔惡；濁毒困脾，則見大便黏膩；濁毒傷及五臟，則可見心悸。故化濁解毒為激素依賴性SAT治療的關鍵。化濁解毒方方中夏枯草、白花蛇舌草化濁解毒，清熱散結，為君藥；茯苓、薏苡仁、陳皮滲濕健脾，使?jié)裥皬男”闳ィ灾幓瘽?，為臣藥；佐以郁金行氣解郁，桃仁、蒲黃、醋五靈脂活血化瘀，金銀花、蒲公英、牡丹皮清熱解毒；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，清熱、化濕、行氣、祛瘀并舉，具有病證結合、扶正祛邪、標本兼顧的特點，從而達到化濁解毒，使諸癥得愈的目的?，F(xiàn)代藥理研究顯示，夏枯草[11]、茯苓[12]、薏苡仁[13]、桃仁[14]、蒲黃[15]均具有良好的抗炎、調(diào)節(jié)免疫的功效。白花蛇舌草[16]、蒲公英[17]、牡丹皮[18]均可有效抗炎。郁金、金銀花除可抗炎外，對流感病毒、呼吸道合胞病毒等具有明顯的抑制作用外，郁金還可緩解慢性疼痛[19-20]。本研究結果顯示，治療組較對照組可顯著改善患者停藥后發(fā)熱、頸前腫大或疼痛反復發(fā)作、面色晦黯、大便黏膩、納差、乏力、頭重、舌苔、脈象(P<0.05)。

在機體出現(xiàn)急慢性炎癥時，ESR水平會隨之增高，是診斷SAT的炎癥標志物[3]，TSH、FT3、FT4是臨床常用的反映甲狀腺功能的指標。本研究結果顯示，2組治療前后ESR、TSH、FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均值均在正常值范圍內(nèi)，究其原因，可能與患者入組前持續(xù)使用激素，使炎癥和甲狀腺功能得到改善有關。治療組治療2周及4周時停用激素的例數(shù)及總例數(shù)均多于對照組(P<0.05)，因治療組患者在停用激素后，部分患者雖有輕度發(fā)熱、頸部不適等癥狀，但在繼續(xù)服用中藥后，癥狀得以明顯緩解，減少了激素依賴。治療組總有效率較對照組高(P<0.05)，停藥后1個月復發(fā)率低(P<0.05)，激素相關性不良反應發(fā)生率低(P<0.05)。說明化濁解毒方治療激素依賴性SAT濁毒內(nèi)蘊證在改善患者臨床癥狀、降低患者對激素的依賴性方面具有顯著效果，且可降低停藥后復發(fā)率，減少因服用激素引起的副作用。同時，眾多研究也表明中醫(yī)在治療激素依賴性SAT方面具有良好的療效。何春華[21]通過中醫(yī)體質(zhì)辨證治療激素依賴性SAT，將其體質(zhì)分為氣虛型、陽虛型、陰虛型、脾虛痰濕型4型，研究發(fā)現(xiàn)，該法在降低患者TSH、FT3、FT4、ESR等指標水平，降低復發(fā)率方面均有良好的療效。李寶華等[22]研究發(fā)現(xiàn)，口服大柴胡湯在改善激素依賴性SAT患者癥狀和實驗室指標方面均優(yōu)于口服西藥治療，具有有效率高、復發(fā)率低的優(yōu)勢。

綜上，化濁解毒方治療激素依賴性SAT濁毒內(nèi)蘊證契合病機，療效顯著，復發(fā)率低，不良反應少，為臨床治療該病提供了新的思路和方法，值得臨床進一步推廣。本研究存在的不足之處是研究對象數(shù)量相對較少，未能對患者進行更長時間的隨訪，下一步將增加研究病例數(shù)量，擴大樣本量，降低誤差；并繼續(xù)隨訪了解患者的病情以確認長期療效，條件允許情況下進一步研究化濁解毒方治療激素依賴性SAT的作用機制。